Institut für Genetik von Herzerkrankungen (IfGH)

• Langes QT-Syndrom (LQTS) 
  Genliste LQTS/syndromale Formen (akkreditiertes Verfahren) 
  CACNA1C, CALM1, KCNE1, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, RYR2, SCN5A, TRDN
     -   Testqualität des Gesamtpanels: Typ B
     -   Testqualität einzelner Gene (inkl. Sanger-Sequenzierung): Typ A​​​​​​​
  Die gelisteten Gene haben nach Evaluierung (z.B. ClinGen, PanelApp (NHS), Expertenmeinung) eine mindestens moderate Krankheitsevidenz.​​​​​​
  Weitere, seltene Gene (C-Gene, syndromale Gene) können auf Anfrage mittels Sanger-Sequenzierung untersucht werden.
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• Supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen:
  Sinusknotenerkrankung, "Atrial stand still", AV-Blockierung +/- ventrikuläre Erregungsleitungsstörung, WPW-Syndrom, Vorhofflimmern (idiopathisch).
   
• Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen:
  SQTS, Brugada-Syndrom, CPVT, Frühe Repolarisationsstörung (ERS), Idiopathisches Kammerflimmern (IVF)
        

• Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM, HOCM),
  Genliste HCM/HOCM/syndromale Formen (akkreditiertes Verfahren)
  ACTC1, ACTN2, BAG3, BRAF, CACNA1C, CAV3, COX15, CRYAB, CSRP3, FHL1, FHL2, FXN, GAA, GLA, JPH2, LAMP2, LDB3, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, MYO6, PLN, PRKAG2, PTPN11, RAF1, SLC25A4, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTR
     -   Testqualität des Gesamtpanels: Typ B
     -   Testqualität einzelner Gene (inkl. Sanger-Sequenzierung): Typ A
  Die gelisteten Gene haben nach Evaluierung (z.B. ClinGen, PanelApp (NHS), Expertenmeinung) eine mindestens moderate Krankheitsevidenz.
  Weitere, seltene Gene (C-Gene, syndromale Gene) können auf Anfrage mittels Sanger-Sequenzierung untersucht werden.
   
• Dilatative Kardiomyopathie (DCM), Schwangerschaftskardiomyopathie (PPCMP), AUCM,
  syndromal: 
  Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung: ­Klasse I (C)
  Genliste DCM
   
• Linksventrikuläre Non-compaction Kardiomyopathie (LVNC, NCMP):
  syndromal: Barth-Syndrom
  Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung: ­Klasse I (C)
  Genliste LVNC: je nach Phänotyp in Bildgebung (Genliste HCM oder DCM).
   
• Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC, auch: ACM, AUCM, ALVC);
  syndromal: Carvajal-Syndrom, Naxos-Erkrankung
  Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung: ­Klasse I (C), Major-Diagnosekriterium
  Genliste ARVC/ACM/AUCM
   
• Andere Kardiomyopathien: Restriktive Kardiomyopathie (RCM), Endokardfibroelastose (EFE)
  Genliste: je nach Phänotyp in Bildgebung (TTR-Gen, ferner Genliste HCM oder DCM).

Er erfolgt in aller Regel, wenn die Familienanamnese nicht wegweisend für eine erbliche Herzerkrankung ist, eine MGPS (174 Gene), zusätzlich eine sog. "Copy number variation" (CNV) -Analyse und ggf. eine ergänzende Sanger-Sequenzierung von spezifischen Genen.

*** Im Einzelfall können auch biologisch Verwandte eines unklar bzw. nicht-aufgeklärten Verstorbenen auf Anlageträgerschaft für eine prädisponierende Erkrankung für den plötzlichen Herztod genetisch untersucht werden; die Untersuchungen sind in aller Regel begleitet von einer umfassenden, fachkardiologischen Untersuchung in der Spezialambulanz des IfGH und einrr fachgebundenen, humangenetischen Beratung. 

Genliste SIDS / SCD / SCA / SUDS / Sportler- oder Badetod / Molekulare Autopsie (postmortale molekulargenetische Untersuchungen):
Nach Absprache.

Die Untersuchungsverfahren für die aufgeführten Gene sind jeweils nach DIN ISO 15189:2014 akkreditiert.

Für die jeweilige Indikation (d.h. die kardiovaskuläre Erkrankung) erfolgt im Rahmen einer Stufendiagnostik zunächst einen Untersuchung von Hauptgenen (Sensitivität/Mutationsrate >10%; Genkategorie A), anschließend von Nebengenen (1-10%; Genkategorie A) und evtl. von seltenen oder Einzelfallgene (<1%;  Genkategorie C) umfasst. Eine spezifische Einzeldiagnostik eines Gens kann auch angefordert werden. 

Untersuchungsdauer:
Pro Gen der indikationsabhängigen Stufendiagnostik (Propositus) ca. 4 Wochen; Heterozygotendiagnostik (Familienmitglied): ca. 2 Wochen.

Kardiovaskuläre Gene (>60): 

ACTA2, ACTC1, ACTN2, ANK2, CACNA1C, CACNA1D, CACNA2D1, CACNA1S, CACNB2, CALM1, CALM2, CALM3, CASQ2, CAV3, DCHS1, DES, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, FLNA, FLNC, GATA4, GLA, GNB2, GPD1L, HCN4, KCNA5, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ2, KCNJ3, KCNJ5, KCNJ8, KCNJ11, KCNK17, KCNQ1, LAMP2, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, NKX2-5, PKP2, PLN, PRKAG2, PTPN11, RBM20, RRAD, RYR2, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SLC4A3, TAZ, TECRL, TGFBR1, TGFBR2, TMEM43, TNNI3, TNNI3K, TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4.    

>>> Manche Gene sind zum Teil auch Bestandteil der MGPS.

Die Untersuchungsverfahren umfasst eine parallele, molekularbiologische (technische) Untersuchung von derzeit 174 verschiedenen Genen ("Technische Genliste"), wobei nur solche Gene bioinformatisch ausgewertet werden, die indikationsbezogen (d.h. ursächlich für eine spezifische Erkrankung) sind ("Bioinformatische bzw. Indikationsbezogene Genliste"). Relevante Befunde werden anschließend mittels Sanger-Sequenzierung sekundärvalidiert. Nicht-indikationsbezogene Gene i.R.d. MGPS werden in aller Regel nicht ausgewertet. Das Untersuchungsverfahren ist mittlerweile flexibel nach DIN ISO 15189:2014 akkreditiert.

Es wird unterschieden zwischen sog.

• Hauptgenen (sog. Genkategorie A; Sensitivität/Mutationsdetektion >10%),
• Nebengenen (B: 1-10%) und
• seltenen oder Einzelfallgenen (C: <1%)).

Für Indikations‐bezogene Erkrankungsgene (=alle Gene mit gesichterter Erkrankungsvalidität) wird zudem die Analysevollständigkeit (d.h. die Abdeckung der gesamten kodierenden Bereiche mittels MGPS +/- Sanger-Sequenzierung) dokumentiert und der Analyseumfang nach den EuroGenTest‐Kriterien eingeteilt (Matthijs et al.,Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet. 2016). Ein sog. Typ A-Test beinhaltet dabei die vollständige Analyse der erkrankungsbezogenen Zielregionen (Genkategorien A‐C) mit derzeitigem Stand der Technik.

Im Rahmen der MGPS handelt es sich dabei in aller Regel um einen EuroGen Typ B‐Test, d.h. eine umfassende Analyse nach derzeitigem Stand der Technik, die alle erkrankungsbezogenen Zielregionenen der sog. Core-Gene (=Genkategorien A+B), jedoch nicht seltene Gene (<1%; Genkategorie C)  einbezieht. 

Untersuchungsdauer:
Pro Paneluntersuchung (Propositus) ca. 6-12 Wochen; für Sekundärvalidierungen mittels Sanger-Analysen, MLPA: ca. 2-4 weitere Wochen.

Gene des Panels der MGPS (n=174):

ABCC9, ABCG5, ABCG8, ACTA1, ACTA2, ACTC1, ACTN2, AKAP9, ALMS1, ANK2, ANKRD1, APOA4, APOA5, APOB, APOC2, APOE, BAG3, BRAF, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, CALM1, CALR3, CASQ2, CAV3, CBL, CBS, CETP, COL3A1, COL5A1, COL5A2, COX15, CREB3L3, CRELD1, CRYAB, CSRP3, CTF1, DES, DMD, DNAJC19, DOLK, DPP6, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, EFEMP2, ELN, EMD, EYA4, FBN1, FBN2, FHL1, FHL2, FKRP, FKTN, FXN, GAA, GATAD1, GCKR, GJA5, GLA, GPD1L, GPIHBP1, HADHA, HCN4, HFE, HRAS, HSPB8, ILK, JAG1, JPH2, JUP, KCNA5, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNJ8, KCNQ1, KLF10, KRAS, LAMA2, LAMA4, LAMP2, LDB3, LDLR, LDLRAP1, LMF1, LMNA, LPL, LTBP2, MAP2K1, MAP2K2, MIB1, MURC, MYBPC3, MYH11, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK, MYLK2, MYO6, MYOZ2, MYPN, NEXN, NKX2-5, NODAL, NOTCH1, NPPA, NRAS, PCSK9, PDLIM3, PKP2, PLN, PRDM16, PRKAG2, PRKAR1A, PTPN11, RAF1, RANGRF, RBM20, RYR1, RYR2, SALL4, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SCO2, SDHA, SEPN1, SGCB, SGCD, SGCG, SHOC2, SLC25A4, SLC2A10, SMAD3, SMAD4, SNTA1, SOS1, SREBF2, TAZ, TBX20, TBX3, TBX5, TCAP, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, TMEM43, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TRDN, TRIM63, TRPM4, TTN, TTR, TXNRD2, VCL, ZBTB17, ZHX3, ZIC3. 

Genreferenzen

Im Rahmen der umfassenden, molekulargenetischen Analysen im Rahmen der MGPS ist es denkbar, dass zufällig in einem nicht-indikationsbezogenen Gen der "Technischen Genliste" ein Befund (bzw. eine relevante Genveränderung) für eine Zweiterkrankung gefunden wird (sog. „incidental/secondary finding“), z.B. eine genetische Prädisposition für eine nicht bekannte oder nicht erkannte Zweiterkrankung. Voraussetzung für eine Berücksichtigung und Auswertung der "Technischen Genliste" ist eine vollumfängliche Aufklärung und Einwilligung des Patienten sowie eine erweiterte, umfassendere bioinformatische Analyse. Ein Anspruch auf eine vollständige Auswertung der erweiterten Genliste und die Erhebung und Mitteilung von solchen Zusatzbefunden im Rahmen der MGPS besteht jedoch nicht.

Die mögliche Relevanz eines solchen Befundes hängt dabei sowohl vom Genbefund als auch der möglichen Erkrankung (sog. "actionable disease": klinische Relevanz und Behandlungsmöglichkeiten) ab.

Folgende Gene sind sog. 'actionable genes':

ACTA2, ACTC1, ACVRL1, APC, APOB, ATP7B, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BTD, CACNA1S, CASQ2, COL3A1, DSC2, DSG2,  DSP, ENG, FBN1, FLNC, GAA, GLA, HFE, HNF1A, KCNH2, KCNQ1, LDLR, LMNA, MAX, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, MYBPC3, MYH11,  MYH7, MYL2, MYL3, NF2, OTC, PALB2, PCSK9, PKP2, PMS2, PRKAG2, PTEN, RB1,  RET, RPE65, RYR1, RYR2, SCN5A, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SMAD3, SMAD4, SMAD4, STK11, TGFBR1, TGFBR2, TMEM127, TMEM43, TNNI3, TNNT2, TP53, TPM1, TRDN, TSC1, TSC2, TTN, VHL, WT1

Miller DT et al. (2021) ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021; 23 (8):1381-1390.

Miller DT et al. (2022) ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), Genet Med. (in press)

Zusätzlich zum Spektrum der akkreditierten Untersuchungsgene (>50 Gene) als auch den Genen des Multi-Gen-Panels (n=174 Gene) sind eine ganze Reihe von Gene aus wissenschaftlichen Projekten für DNA-Untersuchungen etabliert.

Die Möglichkeit einer molekulargenetischen Untersuchung dieser spezifischen Gene kann im Einzelfall angefragt werden. Die Analysen sind jedoch nicht Teil einer angebotenen, diagnostischen Leistung.  

In besonderen Fällen werden zu Forschungszwecken auch sog. "Whole exome Sequenzierungen" (WES) (d.h. alle Erkrankungsgene des menschlichen Genoms werden analysiert) durchgeführt und indikationsbezogen ausgewertet. Die Untersuchungen zielen darauf ab, neue Krankheitsgene zu identifizieren oder weitere, kausale genetische Veränderungen weitgehend auszuschließen. Eine WES erfolgt nach spezieller Absprache und Aufklärung und ist ebenfalls keine angebotene, diagnostische Leistung.