Institut für Genetik von Herzerkrankungen (IfGH)

• Langes QT-Syndrom (LQTS)
  Panel-ID: LQTS_V2

  Bioinformatische Genliste mit gesicherter Krankheitsvalidität (ClinGen: moderate/strong/definitive evidence; syndromale Gene):
  
  Hauptgene (A,B): KCNQ1, KCNH2, SCN5A
  
  Nebengene (C): TRDN, CALM1, CALM2, CALM3, CACNA1C, KCNJ2, KCNE1, RYR2, TECRL
  
  Syndromale Gene (S): KCNJ2 (Andersen-Tawil-Syndrom), KCNQ1, KCNE1 (Jervell und Lange-Nielsen-Syndrom), CACNA1C (Timothy-Syndrom)
  
  Weitere Gene: DCHS1, FLNA (MVP + QTc-Verlängerung)

  
  EuroGene-Testqualität: A  (>99% der kodierenden und flankierenden Gensequenzen werden untersucht und analysiert).
  
  Testsensitivität (Mutationsdetektionsrate): 70-80% bei V.a. angeborenes LQTS

• Supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen:
  Sinusknotenerkrankung, "Atrial stand still", AV-Blockierung +/- ventrikuläre Erregungsleitungsstörung, WPW-Syndrom, Vorhofflimmern (idiopathisch).
   
• Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen:
  SQTS, Brugada-Syndrom, CPVT, Frühe Repolarisationsstörung (ERS), Idiopathisches Kammerflimmern (IVF)
        

• Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM, HOCM)

  Panel-ID: HCM_V2

  Bioinformatische Genliste mit gesicherter Krankheitsvalidität (ClinGen: moderate/strong/definitive evidence; syndromale Gene):
  Hauptgene (A,B): MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2
                               FHOD3, MYL2, MYL3, PLN, TPM1
  
  Nebengene (C): ACTC1, ACTN2, ALPK3, CAV3, CSRP3, FHL1, FLNC, JPH2, TNNC1, TRIM68
  
  Syndromale Gene (S): ABCC9 (Cantu-Syndrom), BAG3 (Myofibrilläre Myopathie), CACNA1C (Timothy-Syndrom, LQTS), CAV3 (Caveolinopathie), COX15 (Leigh-Syndrom), CRYAB (Alpha-B-Kristallinopathie), DES (Desminopathie), FXN (Friedreich-Ataxie), GAA (M. Pompe), GLA (M. Fabry), LAMP2 (M. Danon), LDB3 (Myofibrilläre Myopathie), MYO6 (+ Gehörlosigkeit), PRKAG2 (Wolff-Parkinson-White-Syndrom), PTPN11 (Noonan-Syndrom), RAF1 (Noonan-Syndrom), SLC25A4 (Mitochondriopathie), TTR (Transthyretin-/TTR-Amyloidose)

  EuroGene-Testqualität: A  (>99% der kodierenden und flankierenden Gensequenzen werden untersucht und analysiert).

  Testsensitivität (Mutationsdetektionsrate): 30-60% bei V.a. angeborene HCM/HOCM

• Dilatative Kardiomyopathie (DCM), Schwangerschaftskardiomyopathie (PPCMP), AUCM,
  syndromal: 
  Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung: ­Klasse I (C)
  Genliste DCM
   
• Linksventrikuläre Non-compaction Kardiomyopathie (LVNC, NCMP):
  syndromal: Barth-Syndrom
  Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung: ­Klasse I (C)
  Genliste LVNC: je nach Phänotyp in Bildgebung (Genliste HCM oder DCM).
   
• Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC, auch: ACM, AUCM, ALVC);
  syndromal: Carvajal-Syndrom, Naxos-Erkrankung
  Indikation zur molekulargenetischen Untersuchung: ­Klasse I (C), Major-Diagnosekriterium
  Genliste ARVC/ACM/AUCM
   
• Andere Kardiomyopathien: Restriktive Kardiomyopathie (RCM), Endokardfibroelastose (EFE)
  Genliste: je nach Phänotyp in Bildgebung (TTR-Gen, ferner Genliste HCM oder DCM).

Er erfolgt in aller Regel, wenn die Familienanamnese nicht wegweisend für eine erbliche Herzerkrankung ist, eine MGPS (174 Gene), zusätzlich eine sog. "Copy number variation" (CNV) -Analyse und ggf. eine ergänzende Sanger-Sequenzierung von spezifischen Genen.

*** Im Einzelfall können auch biologisch Verwandte eines unklar bzw. nicht-aufgeklärten Verstorbenen auf Anlageträgerschaft für eine prädisponierende Erkrankung für den plötzlichen Herztod genetisch untersucht werden; die Untersuchungen sind in aller Regel begleitet von einer umfassenden, fachkardiologischen Untersuchung in der Spezialambulanz des IfGH und einrr fachgebundenen, humangenetischen Beratung. 

Genliste SIDS / SCD / SCA / SUDS / Sportler- oder Badetod / Molekulare Autopsie (postmortale molekulargenetische Untersuchungen):
Nach Absprache.

Die Untersuchungsverfahren für die unten aufgeführten Gene sind jeweils nach DIN ISO 15189:2014 akkreditiert.

Eine spezifische Einzeldiagnostik eines Gens kann angefordert werden. 

Dauer pro Gen der indikationsabhängigen Stufendiagnostik (Propositus) ca. 4 Wochen; Heterozygotendiagnostik (Familienmitglied): ca. 2-4 Wochen.
 

Kardiovaskuläre Gene (>60): 

ACTA2, ACTC1, ACTN2, ANK2, CACNA1C, CACNA1D, CACNA2D1, CACNA1S, CACNB2, CALM1, CALM2, CALM3, CASQ2, CAV3, DCHS1, DES, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, FLNA, FLNC, GATA4, GLA, GNB2, GPD1L, HCN4, KCNA5, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ2, KCNJ3, KCNJ5, KCNJ8, KCNJ11, KCNK17, KCNQ1, LAMP2, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, NKX2-5, PKP2, PLN, PRKAG2, PTPN11, RBM20, RRAD, RYR2, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SLC4A3, TAZ, TECRL, TGFBR1, TGFBR2, TMEM43, TNNI3, TNNI3K, TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4.    

Die Untersuchungsverfahren umfasst eine parallele, molekularbiologische (technische) Untersuchung von derzeit 364 verschiedenen Genen ("Technische Genliste"), wobei nur solche Gene bioinformatisch ausgewertet werden, die indikationsbezogen (d.h. ursächlich für eine spezifische Erkrankung) sind ("Bioinformatische bzw. Indikationsbezogene Genliste"). Relevante Befunde werden anschließend mittels Sanger-Sequenzierung sekundärvalidiert. Nicht-indikationsbezogene Gene i.R.d. MGPS werden in aller Regel nicht ausgewertet. Das Untersuchungsverfahren ist mittlerweile flexibel nach DIN ISO 15189:2014 akkreditiert.

Es wird unterschieden zwischen sog.

• Hauptgenen (sog. Genkategorie A; Sensitivität/Mutationsdetektion >10%),
• Nebengenen (B: 1-10%) und
• seltenen oder Einzelfallgenen (C: <1%)).
• syndromalen Gene (S)

Für Indikations‐bezogene Erkrankungsgene (=alle Gene mit gesicherter Erkrankungsvalidität) wird zudem die Analysevollständigkeit (d.h. die Abdeckung der gesamten kodierenden Bereiche mittels MGPS +/- Sanger-Sequenzierung) dokumentiert und der Analyseumfang nach den EuroGenTest‐Kriterien eingeteilt (Matthijs et al.,Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet. 2016). Ein sog. Typ A-Test beinhaltet dabei die vollständige Analyse der erkrankungsbezogenen Zielregionen (Genkategorien A‐C, S) mit derzeitigem Stand der Technik.

Im Rahmen der MGPS handelt es sich dabei in aller Regel um einen EuroGen Typ A‐Test, d.h. eine umfassende Analyse nach derzeitigem Stand der Technik.

Untersuchungsdauer:
Pro Paneluntersuchung (Propositus) ca. 6-12 Wochen; für Sekundärvalidierungen mittels Sanger-Analysen, CNV-Analysen (MLPA, qPCR, dPCR): ca. 2-4 weitere Wochen.

Gene des Panels der MGPS (n=364):

ABCC9, ABCG5, ABCG8, ACAD9, ACTA1, ACTA2, ACTC1, ACTN2, ADCY8, AGL, AKAP9, AKT3, ALG10B, ALMS1, ALPK3, ANK2, ANKRD1, APOA4, APOA5, APOB, APOC2, APOE, ATP2A2, ATP6V1A, ATP6V1E1, BAG3, BGN, BMP10, BMP2, BMP4, BRAF, CACNA1C, CACNA1D, CACNA1G, CACNA1H, CACNA1I, CACNA1S, CACNA2D1, CACNB2, CALM1, CALM2, CALM3, CALR3, CAMK2A, CASQ2, CAV3, CBL, CBS, CCND2, CDH2, CDKL5, CETP, CHD4, CHRM1, CHRM2, CHRM3, CLCA2, CNTAP2, COL1A1, COL3A1, COL4A3, COL5A1, COL5A2, COX15, CREB3L3, CRELD1, CRYAB, CSRP3, CTF1, CTNNA3, CYP2C19, DCBLD2, DCHS1, DES, DLG1, DLL1, DMD, DNAJB6, DNAJC19, DOLK, DPP6, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, DZIP1, EFEMP2, ELN, EMD, EPHB4, EYA4, FBN1, FBN2, FHL1, FHL2, FHOD3, FKBP1A, FKRP, FKTN, FLNA, FLNC, FOXE3, FXN, GAA, GATA4, GATA6, GATAD1, GCKR, GJA1, GJA5, GJC1, GJD3, GLA, GNB1, GNB2, GNB3, GNB4, GNB5, GNG11, GPD1L, GPIHBP1, GREM2, GRIN2A, GSTM3, GYG1, HADHA, HCN1, HCN2, HCN4, HFE, HRAS, HSPB8, ILK, ISL1, JAG1, JPH2, JUP, KCNA5, KCNAB2, KCNB2, KCND2, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNG2, KCNH2, KCNJ11, KCNJ12, KCNJ16, KCNJ2, KCNJ3, KCNJ4, KCNJ5, KCNJ8, KCNK1, KCNK17, KCNK2, KCNK3, KCNK4, KCNMA1, KCNN1, KCNN2, KCNN3, KCNN4, KCNQ1, KCNT1, KLF10, KLF13, KLF5, KLHL24, KRAS, KRT19, LAMA2, LAMA4, LAMP2, LDB3, LDLR, LDLRAP1, LEMD2, LMF1, LMNA, LOX, LPL, LTBP2, LTBP3, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, MAT2A, MECP2, MEF2A, MFAP5, MIB1, miR-139-3p, miR-1976, miR-370-3p, miR-423-5p, MLYCD, MRAS, MRPL44, mt-TI, MURC, MYBPC3, MYH11, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYL4, MYLK, MYLK2, MYO6, MYOM1, MYOT, MYOZ2, MYPN, NEBL, NEXN, NF1, NGFR, NKX2-5, NNT, NODAL, NONO, NOTCH1, NOTCH3, NPPA, NRAP, NRAS, NUP155, OBSCN, ORAI1, PCSK9, PDLIM3, PDYN, PIK3CA, PIK3R2, PITX2C, PKD1, PKD2, PKP2, PLEC, PLEKHM2, PLN, PLOD1, POPDC1, POPDC2, PPA2, PPP1CB, PPP1R13L, PRDM16, PRKAG2, PRKAR1A, PRKG1, PRKRA, PSEN1, PSEN2, PTPN11, RAF1, RANGRF, RASA1, RASA2, RBM10, RBM20, RBM24, RCAN3, REST, RGS4, RGS6, RIT1, RNF207, RPL3L, RRAD, RRAS, RYR1, RYR2, SALL4, SASH1, SCN10A, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN2B, SCN3B, SCN4A, SCN4B, SCN5A, SCN8A, SCN9A, SCNN1A, SCO2, SDHA, SEMA3A, SEPN1, SGCB, SGCD, SGCG, SGO1, SHOC2, SHOX2, SKI, SLC22A5, SLC25A3, SLC25A4, SLC2A10, SLC4A3, SLC8A1, SLM2, SLMAP, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD9, SMARCB1, SNTA1, SOS1, SOS2, SPEG, SPRED1, SREBF2, STAMBP, STIM1, TANGO2, TAZ, TBX18, TBX20, TBX3, TBX5, TCAP, TECRL, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, TJP1, TMEM168, TMEM43, TMEM70, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNI3K, TNNT2, TPM1, TRDN, TRIM63, TRPC1, TRPC3, TRPM4, TRPM7, TSFM, TTN, TTR, TXNRD2, , VAPB, VARS2, VCL, VEZF1, VSNL1, XRCC4, ZFY, ZHX3, ZIC3.

*Actionable (reportable) genes (fett).  Gen: Sequenzabdeckung <98% (‘gaps’, in>50%).

Im Rahmen der umfassenden, molekulargenetischen Analysen der MGPS ist es denkbar, dass in einem nicht-indikationsbezogenen Gen der "Technischen Genliste" ebenfalls ein Befund (bzw. eine relevante Genveränderung) für eine Zweiterkrankung gefunden wird (sog. „secondary finding“, Zusatzbefund), d.h. eine genetische Prädisposition für eine weitere, nicht-bekannte oder bislang nicht-erkannte Zweiterkrankung. Die mögliche Relevanz eines solchen Befundes hängt dabei sowohl vom Genbefund als auch der möglichen, assoziierten Erkrankung (sog. „actionable genes"; Miller et al. (2023)) ab, d.h. von einer klinischen Relevanz und Behandlungsmöglichkeit.

Voraussetzung für eine mögliche Berücksichtigung von Varianten in nicht-indikationsspezifischen Genen der "Technischen Genliste" ist eine vorherige, vollumfängliche Aufklärung und Einwilligung des Patienten. Ein Anspruch auf die erweiterte, umfassende bioinformatische Analyse oder gar eine vollständige Auswertung der "Technischen Genliste" und die Erhebung und Mitteilung von solchen Zusatzbefunden im Rahmen der MGPS besteht jedoch nicht.

Miller DT et al. (2023) ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med., PMID: 37347242.

Limitationen der NGS-Analyse: ‚Sequencing gaps‘ (partielle, reduzierte Sequenzabdeckung eines Targets), mangelnde Uniformity of coverage (inhomogene Sequenzabdeckung). Keine Detektion von mitochondrialen DNA-Varianten, reduzierte Sensitivität bei organ-spezifischen Mosaiken, größere Deletionen/Insertionen (>20 bp), Repeat-Expansionen (methodisch nicht analysierbar), Homopolymeren, Varianten in Pseudogen-Sequenzen. Zudem umfassen die NGS-Targetbereiche nicht regulatorische, tief-intronische Genbereiche (>10 bp im Intron). Genkonversionen, komplexe Inversionen, balancierte Translokationen werden ebenfalls nicht detektiert. Keine Analyse von Imprinting oder Trinukleotid-Expansionen.

Zusätzlich zum Spektrum der akkreditierten Untersuchungsgene (>50 Gene) als auch den Genen des Multi-Gen-Panels (n=174 Gene) sind eine ganze Reihe von Gene aus wissenschaftlichen Projekten für DNA-Untersuchungen etabliert.

Die Möglichkeit einer molekulargenetischen Untersuchung dieser spezifischen Gene kann im Einzelfall angefragt werden. Die Analysen sind jedoch nicht Teil einer angebotenen, diagnostischen Leistung.  

In besonderen Fällen werden zu Forschungszwecken auch sog. "Whole exome Sequenzierungen" (WES) (d.h. alle Erkrankungsgene des menschlichen Genoms werden analysiert) durchgeführt und indikationsbezogen ausgewertet. Die Untersuchungen zielen darauf ab, neue Krankheitsgene zu identifizieren oder weitere, kausale genetische Veränderungen weitgehend auszuschließen. Eine WES erfolgt nach spezieller Absprache und Aufklärung und ist ebenfalls keine angebotene, diagnostische Leistung.