Klinische Pharmakologie

Der Funktionsbereich der klinischen Pharmakologie in der Pädiatrischen Hämatologie und Onkologie beschäftigt sich mit den Besonderheiten der Pharmakotherapie von Krebserkrankungen im Kindesalter.

Kinder sind keine kleinen Erwachsenen!

Kinder haben andere Tumorerkrankungen als Erwachsene.
Kinder brauchen spezielle Medikamente.
Kinder brauchen, wie Erwachsene, sichere und geprüfte Therapieangebote.

Krebserkrankungen im Kindesalter sind selten. Nur 2 % aller Krebserkrankungen weltweit betreffen Kinder. Dennoch gehören Krebserkrankungen im Kindesalter europaweit zur Haupttodesursache bei Kindern über einem Jahr.

Pro Jahr werden im Schnitt 400 neue Substanzen als mögliche Medikamente gegen Krebs entwickelt. Die Untersuchungen zur Wirksamkeit dieser Substanzen werden an den typischen Tumoren der Erwachsenen wie Darm-, Lungen- und Brustkrebs durchgeführt, da diese viel häufiger vorkommen. Die typischen Tumore des Kindesalters wie das Neuroblastom, das Ewing-Sarkom, das Osteosarkom oder das Rhabdomyosarkom werden somit nicht erfasst.

Hinweise zur Wirksamkeit bei kindlichen Tumoren liegen zum Zeitpunkt der Zulassung eines neuen Medikaments gegen Krebs in der Regel nicht vor. Neue Krebsmedikamente (Zytostatika) stehen krebskranken Kindern damit später zur Verfügung als Erwachsenen.

Die Arbeitsgruppe klinische Pharmakologie untersucht die Wirkung von Krebsmedikamenten an den typischen Tumoren im Kindesalter. Diese Untersuchungen führen wir nicht am Menschen, sondern an Modellsystemen in vitro durch, das heißt an Tumorzellen außerhalb des Körpers. Dazu kultivieren wir in unserem Labor mittlerweile mehr als 60 Zelllinien von kindlichen Tumoren. Wir untersuchen ihr Ansprechen auf neu entwickelte Krebsmedikamente und vergleichen es mit dem Ansprechen bereits in der Therapie etablierter Krebsmedikamente.

Abb. 1: ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer)

Innerhalb dieses Forschungsschwerpunktes arbeiten wir mit Arbeitsgruppen aus ganz Europa im Rahmen des europäischen Konsortiums ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer) zusammen. Krebsmedikamente, die an den Modellsystemen viel versprechende Ergebnisse gezeigt haben, werden im Rahmen von ITCC in kontrollierten, europaweiten Therapiestudien bei krebskranken Kindern auf Wirksamkeit und Verträglichkeit klinisch geprüft.

Kinder brauchen altersgerechte Dosierungsempfehlungen!

Die Wirkung eines Arzneimittels hängt von seiner Dosis ab. Ein Arzneimittel muss ausreichend hoch dosiert werden, damit es wirken kann. Wird es allerdings zu hoch dosiert, können unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) auftreten. Die Konzentrationen eines Arzneimittels, die im Blut messbar sind, lassen Rückschlüsse zu, ob unter einer Dosierung wirksame oder sogar schon schädliche Arzneistoffkonzentrationen im Körper erreicht wurden.

Wir haben in unserem Labor zahlreiche Methoden entwickelt, mit denen wir die Konzentration von Krebsmedikamenten im Blut bestimmen können. Folgende im Bereich der pädiatrischen Onkologie relevanten Arzneistoffe und ihre wichtigsten Metabolite können derzeit in unserem Labor analysiert werden:

Asparaginase
Aminosäuren (Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure)
Busulfan
Methotrexat
Thioguanin
6-Mercaptopurin
Paclitaxel
Daunorubicin
Doxorubicin
Etoposid, Etoposidphosphat
Vincristin
Cisplatin
Carboplatin (in Kooperation mit der Universität Bonn)
Cytosinarabinosid
Vitamin A und seine Metabolite (all-trans-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure und 13-cis-Retinsäure)
Paracetamol
Amphotericin B
Caspofungin
Diethylacetamid
Aciclovir, Ganciclovir, Valganciclovir

Mit diesen Methoden können wir prüfen, ob bei den Kindern die Medikamente wirksame Blutspiegel erreichen und ob möglicherweise zu hohe Blutspiegel erreicht werden, die unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Unter Anwendung pharmakokinetischer Modelle geben wir ausgehend von den Arzneistoffspiegel-Bestimmungen Dosierungsempfehlungen für Kinder.

Das Angebot der Analyse dieser Medikamente steht allen Kliniken offen und wird im Rahmen klinischer Studien sowohl national wie international genutzt. Pro Jahr führen wir insgesamt zwischen 1500 und 4000 Konzentrationsbestimmungen der oben gelisteten Arzneistoffe durch.

Zur Bestimmung der Medikamentenspiegel sind Blutentnahmen nötig. Diese fallen zusätzlich zu den vielen anderen Blutentnahmen an, die zur Gewährleistung einer sicheren Therapie krebskranker Kinder nötig sind. Um die Belastung der Kinder so gering wie möglich zu halten, haben wir in Kooperation mit dem Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Universität Münster Verfahren entwickelt, mit denen wir Arzneistoffspiegel mit sehr geringen Blutmengen bestimmen können.

Das erreichen wir durch den Einsatz moderner, empfindlicher Analysetechniken. Statt 3 bis 10 Milliliter Blut reichen uns wenige Mikroliter, die wir durch einen kleinen Pieks in die Fingerkuppe abnehmen können.

Zytostatika Nebenwirkungen

Etwa 70 % der Krebserkrankungen im Kindesalter können dauerhaft geheilt werden. Allerdings haben viele der Medikamente, die zur Bekämpfung des Tumors eingesetzt wurden, schwere Nebenwirkungen. Diese unerwünschten Effekte können unter Umständen nach der Behandlung bestehen bleiben oder gar erst Jahre nach der Behandlung auftreten.

Nicht alle Patienten sind in gleichem Umfang von den Nebenwirkungen betroffen. Eine Ursache für die individuell unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika-bedingten Nebenwirkungen liegt in der individuell unterschiedlichen genetischen Ausstattung eines Menschen.

Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeitsgruppe bildet daher die Identifizierung genetischer Varianten als Risikofaktoren für das Auftreten von Zytostatika-bedingten Nebenwirkungen, wie die durch das Cisplatin induzierte Schädigung des Hörvermögens. Die Kenntnis solcher Risikofaktoren kann dazu beitragen, gefährdete Patienten bereits vor der Therapie zu identifizieren und die Therapie dem individuellen Risiko anzupassen.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Georg Hempel, Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Universität Münster
Prof. Dr. med. Antoinette am Zehnhoff-Dinnesen, Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie
Prof. Dr. Eberhard Schlatter, Universitätsklinikum Münster, Experimentelle Nephrologie
Prof. Dr. Ulrich Jaehde, Pharmazeutisches Institut, Universität Bonn
Prof. Dr. Uwe Karst, Universität Münster, Institut für Anorganische Analytische Chemie
Prof. Huib Caron, Academic Medical Center, Niederlande
Prof. M. de Boer, Erasmus University Medical Center Rotterdam, Sophia Kindergeneeskunde, Niederlande
Prof. Olivier Delattre, Institut Curie, Paris, Frankreich
Prof. Gilles Vassal, Institut Gustave Roussy, Paris, Frankreich
Prof. Janet Shipley, The Institute of Cancer Research, Royal Cancer Hospital, Sutton, Großbritannien
Dr. Massimo Serra, Istituto Ortopedici Rizzoli, Bologna, Italien
Prof. Dr. Thorsten Pietsch, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Universitätsklinikum
Dr. Steven Clifford, University of Newcastle, Großbritannien

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

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