Ziel der Entwicklung von Immuntherapien gegen Krebs ist die gezielte Abstoßung bösartiger Zellen durch das Abwehrsystem des Patienten. Dies erfordert eine gezielte Beeinflussung des Abwehrsystems, das im Normalfall zwar erfolgreich Infektionen bekämpft, jedoch nicht oder nur unzureichend Krebszellen erkennt und vernichtet. Inhalt aktueller Forschungsprojekte der Arbeitsgruppe ist daher die Entwicklung hochwirksamer, spezialisierter Immunzellen, die Leukämie- und Tumorzellen erkennen und gezielt abtöten. So können T-Zellen des Patienten oder eines gesunden Spenders durch genetische Veränderung mit Rezeptoren ausgestattet werden, die eine Erkennung von Tumorzellen über Oberflächenmerkmale ermöglichen (Abb. 1). Diese Rezeptoren werden CARs genannt, „chimeric antigen receptors“. Die Resistenz von Tumoren gegenüber der Erkennung durch zytotoxische T-Zellen wird auf diese Weise primär umgangen. Die Projekte unserer Arbeitsgruppe konzentrieren sich darauf, neue Tumorantigene zu identifizieren, die Therapie mit CAR-modifizierten Abwehrzellen zu optimieren und in klinische Anwendungen zu übersetzen, und geeignete Effektorzellen für eine adoptive Immuntherapie zu identifizieren. Im Folgenden sind einige Beispiele aktueller Projekte aufgeführt.

Bei lymphoblastischen Leukämien (B-Vorläufer-ALL) zeigt diese innovative Zelltherapie bereits eindrucksvolle Erfolge. B-Vorläufer-Leukämien und B-Zell-Lymphome im Kindesalter sind aufgrund ihrer Abstammung von unreifen B-Zellen durch eine hohe Expression von CD19 gekennzeichnet. Da CD19 auf normalen Stammzellen der Blutbildung nicht vorkommt, erkennen CD19-spezifische CAR T-Zellen gezielt die Leukämiezellen. Nach 15 Jahren präklinischer Entwicklung zeigt die Behandlung mit diesen sogenannten CAR T-Zellen in aktuellen Studien beeindruckende Erfolge. In einer ersten europäischen klinischen Studie haben wir die Anwendung von CAR T-Zellen zur Behandlung von minimaler Resterkrankung der ALL im Anschluss an eine Stammzelltransplantation untersucht (EUDRACT 2007-007612-29). Mit dem Ziel, durch immunvermittelte Abtötung verbleibender CD19-positiver leukämischer Blasten Rückfälle nach Transplantation zu verhindern, wurden T-Lymphozyten des Knochenmarkspenders mit den CAR-Genen ausgestattet und dem Patienten zurückgegeben. Aktuell planen wir eine Weiterentwicklung dieser Strategie mit klinischer Prüfung einer neuen Generation noch wirksamerer CAR T-Zellen bei Patienten mit Leukämien und Lymphomen. Gegenüber klassischen Arzneistoffen erfolgt die Herstellung dieser innovativen Zellprodukte individuell für jeden Patienten aus eigenen Blutzellen unter sehr hohen, für die Patientensicherheit notwendigen, Qualitätsstandards. Die Produktion von CAR T-Zellen im Maßstab klinischer Studien ist daher eine erhebliche Herausforderung. Aktuell, mit Unterstützung durch den Verein Kinderkrebshilfe Münster e.V. und Freundeskreis KMT e.V., steht uns eine neue Technologie zur Verfügung, die eine systematische Überführung dieser innovativen Zelltherapien in die klinische Prüfung und Anwendung an unserem Zentrum ermöglicht.

Die Heilungsraten fortgeschrittener solider Tumoren des Kindesalters, wie Neuroblastome, Rhabdomyosarkome und Ewing-Sarkome, konnten trotz Optimierung vorhandener Therapieverfahren in den vergangenen Jahren nicht ausreichend verbessert werden. Immunologische Verfahren stellen alternative Ansätze dar, Kontrolle über diese Erkrankungen zu erreichen. Bisher konnten für solide maligne Tumoren des Kindesalters nur wenige potenziell geeignete Zielstrukturen identifiziert werden. Eine Ausnahme stellt das Neuroblastom dar, das aufgrund seines Ursprungs von unreifem Nervengewebe durch eine hohe Expression des Oberflächenmerkmals GD2 gekennzeichnet ist. GD2-spezifische chimäre Rezeptoren wurden bereits erfolgreich dazu verwendet, humane T-Zellen mit funktioneller Spezifität für Neuroblastomzellen auszustatten. Zur Zeit arbeiten wir an einer Ausweitung der Strategie auch auf weitere solide Tumorerkrankungen, insbesondere Sarkome. Dazu müssen folgende Bedingungen hergestellt werden:

• Antigene, die selektiv auf der Zelloberfläche der Tumorzellen exprimiert sind, müssen identifiziert werden. Aktuell untersuchen wir verschiedene Kandidatenantigene bei Ewing-Sarkomen, Rhabomyosarkomen und Osteosarkomen als mögliche Zielstrukturen neuer CARs.
• Die Funktionalität der CAR T-Zellen in der Tumormikroumgebung muss erhöht werden. Wir untersuchen Möglichkeiten, CAR T-Zellen im Tumor anzureichern. Weiterhin untersuchen wir Mechanismen, mit denen Neuroblastome und Sarkome der Erkennung durch das Immunsystem entgehen. Durch Kombination mit Substanzen, die die Krebszellen daran hindern, T-Zellen wirksam in ihrer Funktion zu behindern, könnte die Wirksamkeit von T-Zell-Therapien auch bei soliden Tumoren deutlich erhöht werden.
• Neben T-Zellen verfügt der Körper über weitere, sehr potente Abwehrzellen: "Natürliche Killerzellen“ (NK-Zellen). Insbesondere Ewing-Sarkomzellen sind sehr empfindlich gegenüber aktivierten NK-Zellen. Leider hat die Behandlung von Patienten mit aktivierten NK-Zellen in ersten klinischen Studien nicht den erhofften Erfolg gezeigt. Wir untersuchen Wege, die hocheffektiven Funktionen von NK-Zellen gezielter gegen Ewing-Sarkomzellen zu richten, in dem wir auch sie mit CARs ausstatten.