Zyklisches Adenosin Monophosphat (engl. cAMP) dient Zellen aller Lebensformen als Signalbotenstoff und zur Regulation der Genexpression. Regulatorische T-Zellen (Treg) übertragen cAMP auf andere Immunzellen, um deren Funktion zu supprimieren (J. Exp. Med 2007). In Melanomen säuern Melanomzellen ihr Umfeld durch Laktat an, welches in Monozyten einen Anstieg der cAMP Konzentration hervorruft und damit deren Aktivität gegen den Tumor unterbindet (Bohn et al., 2018).

Wir haben im Rahmen des DFG Sonderforschungsbereiches SFB 1066 www.sfb1066.de -zusammen mit Kollegen in der Chemie und Immunologie in Mainz- nanopartikuläre Mizellen entwickelt, die einen Hemmstoff der cAMP Bildung im Tumorgewebe freisetzen. Die lokale Anwendung solcher inhibitorbeladener Partikel unterdrückt das Melanomwachstum durch metabolische Reprogrammierung infiltrierender Immunzellen. Wir verbessern derzeit die cAMP-Inhibitorpartikel weiter, um sie systemisch und damit klinisch anwendbar zu machen. Zugleich untersuchen wir die molekularen Grundlagen der cAMP-vermittelten Reprogrammierung des Immunsystems, um alternative, zellspezifische Interventionspunkte zu identifizieren.
 

Regulatorische T-Zellen (Treg) spielen eine wichtige und nicht redundante Rolle bei der Gewebereparatur - zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Steuerung von Immunreaktionen. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die der Entwicklung und Funktion von 'Reparatur-Treg' in verletztem Gewebe zugrunde liegen sind nur in Ansätzen bekannt.
Wir haben vor kurzem eine neue, spezialisierte Population von Treg identifiziert, die in venösen Blutgerinnseln den geordneten Monozyten-vermittelten Abbau von Thromben durch Bildung des löslichen Matrix-modulierenden Moleküls SPARC steuert (Blood 2020). Wir untersuchen die Entstehung und Regulation Gerinnsel-auflösender Treg und glauben, dass diese Zellen neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung steriler Gewebeentzündungen wie beispielsweise bei Gefäßerkrankungen und Tumoren bieten.
 

Die chronische venöse Insuffizienz (CVI) ist ein sehr häufiges Gesundheitsproblem dessen häufigsten Manifestationen erweiterte Hautvenen und Krampfadern bilden. Die genaue Ätiologie der CVI ist unklar, jedoch wird angenommen, dass entzündliche Prozesse von entscheidender Bedeutung sind. So weisen Krampfadern eine erhöhte Zahl an Entzündungszellen auf unter denen Monozyten den Hauptanteil stellen.

Krampfadern, die bei der Operation zur Korrektur von Venenfunktionsstörungen oder aus kosmetischen Gründen entfernt wurden, und ihr gesundes Gegenstück, das in der Herz-Bypass-Operation eingesetzt wird, bieten eine außergewöhnliche Gelegenheit, die Aktivitäten menschlicher vaskulärer Monozyten besser zu verstehen.

Wir erforschen die spezifische Funktion von Monozyten in entzündetem Venengewebe und hoffen damit einen Beitrag zum Verständnis der CVI-Pathologie und, darüber hinaus, chronischer Gewebeentzündungen zu leisten.
 

Inflammatory Monocyte Counts Determine Venous Blood Clot Formation and Resolution.
Shahneh F, Christian Probst H, Wiesmann SC, A-Gonzalez N, Ruf W, Steinbrink K, Raker VK, Becker C.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021 Dec 16:ATVBAHA121317176. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.317176.

Therapeutic melanoma inhibition by local micelle-mediated cyclic nucleotide repression.
Johann K, Bohn T, Shahneh F, Luther N, Birke A, Jaurich H, Helm M, Klein M, Raker VK, Bopp T, Barz M, Becker C.
Nat Commun. 2021 Oct 13;12(1):5981. doi: 10.1038/s41467-021-26269-w.

Specialized regulatory T cells control venous blood clot resolution through SPARC.
Shahneh F, Grill A, Klein M, Frauhammer F, Bopp T, Schäfer K, Raker V, Becker C.
Blood. 2020 Sep 15:blood.2020005407. doi: 10.1182/blood.202000540
 
Thrombo-Inflammation in Cardiovascular Disease: An Expert Consensus Document from the Third Maastricht Consensus Conference on Thrombosis.
d'Alessandro E, Becker C, Bergmeier W, Bode C, Bourne JH, Brown H, Buller HR, Ten Cate-Hoek AJ, Ten Cate V, van Cauteren YJM, Cheung YFH, Cleuren A, Coenen D, Crijns HJGM, de Simone I, Dolleman SC, Klein CE, Fernandez DI, Granneman L, van T Hof A, Henke P, Henskens YMC, Huang J, Jennings LK, Jooss N, Karel M, van den Kerkhof D, Klok FA, Kremers B, Lämmle B, Leader A, Lundstrom A, Mackman N, Mannucci PM, Maqsood Z, van der Meijden PEJ, van Moorsel M, Moran LA, Morser J, van Mourik M, Navarro S, Neagoe RAI, Olie RH, van Paridon P, Posma J, Provenzale I, Reitsma PH, Scaf B, Schurgers L, Seelig J, Siegbahn A, Siegerink B, Soehnlein O, Soriano EM, Sowa MA, Spronk HMH, Storey RF, Tantiwong C, Veninga A, Wang X, Watson SP, Weitz J, Zeerleder SS, Ten Cate H; Scientific Reviewer Committee.
Thromb Haemost. 2020 Apr;120(4):538-564. doi: 10.1055/s-0040-1708035.

Acute deep vein thrombosis suppresses peripheral T cell effector function.
Prochaska JH, Luther N, Brähler M, Schulz A, Hermanns MI, Lackner KJ, Espinola-Klein C, Münzel T, Wild PS, Becker C.
Br J Haematol. 2019 Mar;184(5):847-850. doi: 10.1111/bjh.15192.

Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages.
Bohn T, Rapp S, Luther N, Klein M, Bruehl TJ, Kojima N, Aranda Lopez P, Hahlbrock J, Muth S, Endo S, Pektor S, Brand A, Renner K, Popp V, Gerlach K, Vogel D, Lueckel C, Arnold-Schild D, Pouyssegur J, Kreutz M, Huber M, Koenig J, Weigmann B, Probst HC, von Stebut E, Becker C, Schild H, Schmitt E, Bopp T.
Nat Immunol. 2018 Dec;19(12):1319-1329. doi: 10.1038/s41590-018-0226-8. 

Innate Effector-Memory T-Cell Activation Regulates Post-Thrombotic Vein Wall Inflammation and Thrombus Resolution.
Luther N, Shahneh F, Brähler M, Krebs F, Jäckel S, Subramaniam S, Stanger C, Schönfelder T, Kleis-Fischer B, Reinhardt C, Probst HC, Wenzel P, Schäfer K, Becker C.
Circ Res. 2016 Dec 9;119(12):1286-1295. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309301.