In den vergangenen Jahren haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), die sich gegen hemmende Rezeptoren auf T-Zellen richten, die Therapie verschiedener Tumorentitäten revolutioniert. Bei der Mehrheit der Melanompatient*innen wird jedoch aufgrund einer primären oder erworbenen Therapieresistenz kein langanhaltendes klinisches Ansprechen erzielt. Es besteht daher ein dringender Bedarf, die Immuntherapie-Konzepte zu verbessern. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass neben T-Zellen auch neutrophile Granulozyten einen wichtigen Einfluss auf das Tumormikromilieu haben.

In dem hier beantragten Projekt möchten wir untersuchen, inwieweit das Ansprechen auf ICI durch Neutrophil Extracellular Traps (NETs) von neutrophilen Granulozyten beeinflusst wird. Mit den wissenschaftlichen Spezialisierungen auf NETs im Tumorgewebe und in vitro-Versuche (Münster), Tumor-reaktive T-Zellen in in-vitro-Patientenmodellen (Essen) und NET-Quantifizierung im Blutplasma (Hamburg) möchten wir dieser Fragestellung in enger Kooperation nachgehen. Wir werden das therapeutische Potenzial von NET-Inhibitoren in Kombination mit ICI ermitteln und mögliche zugrundeliegende Mechanismen wie die Unterdrückung der Anti-Tumor-Immunantwort von T-Zellen durch NETs analysieren. Darüber hinaus erwarten wir, dass uns die Quantität von NETs und die Veränderungen der NET-Konzentrationen im Blut der Patienten frühzeitig, im Sinne eines Biomarkers, Informationen über das klinische Ansprechen liefern kann. Der NET-Spiegel im Plasma kann schnell und wenig invasiv bestimmt werden und könnte perspektivisch helfen, Melanompatient*innen zu identifizieren, die von einem NET-Inhibitor profitieren könnten.

Die Ergebnisse unserer Untersuchungen sollen wichtige Erkenntnisse für die Weiterentwicklung von NET-Inhibitoren beim Melanom liefern. Das Ziel besteht darin, das Ansprechen auf Immuntherapien zu verbessern und somit Melanompatient:innen eine höhere Überlebensrate zu ermöglichen.