Das adulte Herz des Menschen besitzt praktisch keine Fähigkeit zur Regeneration. Folglich können Schäden des Herzmuskels gar nicht oder aber nur in sehr begrenztem Maße repariert werden und führen unweigerlich zum Verlust von funktionellem Herzgewebe, was langfristig zu Herzmuskelschwäche und Herzversagen führen kann. Ein wichtiges Ziel in der kardiovaskulären Forschung ist daher, Reparaturprozesse im postnatalen Herzen zu aktivieren, um somit eine bleibende Schädigung des Myokards zu minimieren.
Wie in Studien aus unserer Arbeitsgruppe in Mäusen gezeigt werden konnte, besitzt das embryonale bzw. fetale Herz eine erstaunliche Regenerationsfähigkeit. Hierfür haben wir das X-chromosomal lokalisierte Gen für die Holocytochrom c Synthase (Hccs) im Mausmodell spezifisch im Herzen inaktiviert. Hccs kodiert für ein Enzym, das für den Ablauf der mitochondrialen Atmungskette und somit für die zelluläre Energiegewinnung essentiell ist. Während die Inaktivierung von Hccs in hemizygoten männlichen Mäusen sowie homozygoten Weibchen embryonal letal ist, entwickeln sich heterozygote Weibchen (im weiteren Verlauf mit cHccs+/- bezeichnet) normal, überleben bis zur Geburt und zeigen auch danach in den meisten Fällen keinen kardialen Phänotyp. Aufgrund der zufälligen Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen würde man im Herzen von cHccs+/- Weibchen ein Mosaik aus Zellen erwarten, die entweder das mutierte X inaktivieren und daher normal sind oder solchen, die das gesunde X inaktivieren und damit den Defekt in der mitochondrialen Atmungskette tragen. Tatsächlich liegen in diesen Weibchen im Verlaufe der Embryonalentwicklung nach der Hälfte der Gestationszeit wie erwartet jeweils 50% gesunde und 50% HCCS-defiziente Zellen im Herzen vor. Der Anteil der defekten Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) wird jedoch bis zur Geburt auf 10% reduziert, was durch eine Steigerung der Proliferationsrate in den normalen kardialen Zellen bedingt ist. Obwohl also in cHccs+/-Weibchen in der frühen Embryonalentwicklung 50% der Zellen im Herzen funktionell defekt sind, kann die Population der gesunden Zellen bis zur Geburt ein funktionstüchtiges Herz regenerieren.
Derzeit arbeiten wir an der Charakterisierung von molekularen Mechanismen, die für die embryonale Herzregeneration essentiell sind. Dabei beschäftigen wir uns auf der einen Seite mit der Frage, was die gesteigerte Proliferation in gesunden Kardiomyozyten induziert, und auf der anderen Seite mit der Rolle der HCCS-defizienten Zellen. Hierfür haben wir genomweite RNA-Expressions-Analysen mittels Microarray-Technologie durchgeführt und auf diese Weise ein Vielzahl von interessanten Genen und Signalkaskaden identifiziert, die an Entwicklung und Wachstum des embryonalen Herzen sowie an der Zellzyklus-Regulation beteiligt sind und in der gesunden Zellpopulation induziert zu sein scheinen. Die vielversprechendsten Kandidaten werden auf ihr Potential hin untersucht, in vitro und in vivo die Proliferation von Kardiomyozyten anzuregen. Weiterhin versuchen wir mit Hilfe von pharmakologischen und genetischen Ansätzen ihre Rolle bei der embryonalen Herzregeneration zu validieren. Schließlich haben unsere Vorarbeiten auch die Vermutung nahegelegt, dass die defekte Zellpopulation im cHccs+/- Herzen durch die Sekretion von bestimmten Signalmolekülen die Proliferation in den benachbarten gesunden Zellen induziert. Daher versuchen wir, diese freigesetzten Botenstoffe aufzuspüren und funktionell zu charakterisieren.
Zusammenfassend soll die Identifizierung von molekularen Wachstumsfaktoren und Signalkaskaden, die die kompensatorische Proliferation von Kardiomyozyten und damit die embryonale Herzregeneration in cHccs+/- Mäusen ermöglichen, wichtige neue Aufschlüsse über regenerative Therapieansätze im erwachsenen Herzen liefern.
