Herz-MRT-Zentrum

Die nicht-invasive Herz-MRT-Bildgebung hat in den letzten Jahren einen festen und wichtigen diagnostischen Stellenwert in der Kardiologie erlangt, da sie eine sehr akkurate funktionelle aber auch strukturelle Charakterisierung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ermöglicht. Unterschiedliche Herz-MRT-Protokolle ermöglichen es uns heutzutage, u.a. die Herzfunktion, die Myokardperfusion, die Textur des Myokards bzw. des Perikards, den Klappenstatus, den Aortenstatus, den Pulmonalstatus u.v. a.m. nicht-invasiv in einem einzigen Untersuchungsgang zu erfassen. Die rasante Entwicklung in den letzten Jahren hinsichtlich der Leistungsfähigkeit von MR-Tomographen, von MRT-Spulen und MRT-Sequenzen hat dazu geführt, dass heutzutage auch "real-time" (rt)-MRT-Aufnahmen mit hoher zeitlicher und örtlicher Auflösung erfolgreich durchgeführt werden können. Diese rt-MRT-Aufnahmen wiederum ermöglichen nicht nur die Herzaktion bzw. -funktion noch besser und genauer zu erfassen, sondern waren die Voraussetzung für den Beginn einer neuen MRT-Epoche - dem "interventionellen Herz-MRT": Mithilfe dieser rt-MRT-Sequenzen und der gleichzeitigen Entwicklung von MRT-kompatiblen Untersuchungsmaterialien (Zugangsschleusen, Führungsdrähte, Führungskatheter, Ablationskatheter, Bioptome, u.v.a.m.) konnten erstmals sowohl invasive diagnostische Untersuchungen (z.B. Rechtsherzkatheter-Untersuchungen) als auch invasive interventionelle Eingriffe (z.B. Myokardbiopsien oder AV-Knoten-Ablationen) MRT-gesteuert (mittels Herz-MRT-Bildgebung) im MRT-Raum durchgeführt werden. Noch steckt das interventionelle Herz-MRT in den Kinderschuhen, aber eine rasante Weiterentwicklung ist in den kommenden Jahren in diesem Bereich zu erwarten, da hierbei unterschiedliche Vorzüge der MRT-Bildgebung gleichzeitig ausgenutzt werden können. Daher arbeiten auch bereits viele Firmen an der Entwicklung und Zulassung von MRT-tauglichen Untersuchungs-/Behandlungsgegenständen.
In den bisherigen Vorarbeiten konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Yilmaz ihre Expertise sowohl im Bereich der nicht-invasiven Herz-MRT-Bildgebung als auch im Bereich der invasiven Durchführung von Herzkatheteruntersuchungen (u.a. invasive linksventrikuläre Endomyokardbiopsien) unter Beweis stellen. Diese besondere Expertise im Bereich der a) nicht-invasiven MRT-Bildgebung und b) invasiven Herzkathetereingriffe stellt eine optimale Voraussetzung für die erfolgreiche klinische Umsetzung von interventionellen MRT-Verfahren dar.

Seit Jahren beschäftigt sich die Arbeitgruppe von Prof. Yilmaz mit der MRT-basierten Visualisierung von sog. Eisenoxid-Nanopartikeln, die in Abhängigkeit von ihrer Partikelgröße in die Untergruppe mit vergleichsweise größerem Durchmesser (etwa 50nm – 150nm oder größer = SPIO, superparamagnetic iron-oxide) bzw. in die Untergruppe mit kleinerem Durchmesser (<50nm = USPIO, ultrasmall superparamagnetic iron-oxide) eingeteilt werden. Eine Besonderheit aller U/SPIO ist, dass sie sich in einem externen Magnetfeld stark magnetisieren lassen (ähnlich wie ein Ferromagnet, z.B. ein Stabmagnet). Diese zusätzliche Eigenschaft der externen Magnetisierbarkeit von USPIO, die wiederum eine gezielte Steuerung (im Sinne einer externen Navigation) dieser Partikel ermöglicht, wurde in mehreren kürzlich publizierten in vivo Tiermodell-Studien erfolgreich demonstriert. Der Aufbau der Hüllstruktur, die den Kern von USPIO umgibt, ist sehr variabel und gezielt modifizierbar. Während die Kerneigenschaften entscheidend für den hervorgerufenen MRT-Bildgebungseffekt und die magnetische Navigierbarkeit sind, spielen die Hülleigenschaften eine entscheidende Rolle für die Pharmakokinetik als auch Pharmakodynamik dieser Substanzen. Aufgrund der sehr variablen Modifizierbarkeit der Hüllstruktur eignen sich USPIO u.a. auch als „Träger“ für therapeutische Substanzen, die in die Hülle integriert werden können. Eine Akkumulation von „therapeutischen“ USPIO im zu behandelnden Zielgewebe kann wiederum u.a. durch externe Magnetfeld-Navigation erzielt werden. Insofern bieten gezielt modifizierte USPIO nicht nur die „diagnostische“ Möglichkeit der nicht-invasiven Detektion von z.B. infarziertem Myokard, sondern auch die gleichzeitige „therapeutische“ Option der gezielten Behandlung als extern navigierbare „Drug-carrier“ (theranostischer Ansatz). Zu diesem Thema hat die Arbeitsgruppe von Prof. Yilmaz zuletzt sehr umfangreiche Übersichtsarbeiten publiziert: Bietenbeck et al, Int J Nanomedicine; 11:3191-203; 2016 sowie Bietenbeck et al, J Cardiovasc Magn Reson; 17:54; 2015. Ziel der zukünftigen Forschungsarbeiten ist es, den klinischen Nutzen von nanopartikulären Eisenoxiden für die nicht-invasive Detektion als auch Therapie von entzündeten Myokardarealen weiter zu untersuchen.

Der Begriff Muskeldystrophie umfasst sehr unterschiedliche neuromuskuläre Erkrankungen, die jeweils durch eine spezifische Verteilung der Muskelschwäche auf charakteristische Muskelgruppen gekennzeichnet sind und zu den seltenen Erkrankungen zählen. Bei der Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) bzw. Becker (BMD) handelt es sich um die häufigsten X-chromosomal rezessiv vererbten genetischen Erkrankungen: Die Inzidenz der DMD wird auf 1:3.500 männliche Neugeborene geschätzt, während die BMD mit 1:18.450 deutlich seltener. Da jedoch BMD-Patienten eine deutlich längere Lebenserwartung aufweisen, ist die geschätzte Prävalenz mit ca. 2-3/100.000 für beide Erkrankungen in etwa gleich. Sowohl bei der DMD als auch der BMD kommt es neben einer charakteristischen fortschreitenden Muskelschwäche im Bereich der rumpfnahen Extremitätenmuskeln zu einer progressiven Herzbeteiligung. Da zudem heutzutage Atemwegserkrankungen durch entsprechende technische bzw. apparative Fortschritte relativ gut behandelt werden können, stellt die Herzerkrankung eine der wichtigsten Ursachen für die Morbidität und Mortalität dieser Patienten dar. Daher sollten nicht nur Kardiologen, sondern auch Neurologen mit den Besonderheiten der kardialen Beteiligung bei DMD- bzw. BMD-Patienten vertraut sein.
Die ersten klinischen Symptome bei der DMD offenbaren sich zumeist in der frühen Kindheit und sind gekennzeichnet durch Schwierigkeiten beim Laufen und Rennen bzw. Treppensteigen aufgrund einer progressiven Muskelschwäche bzw. eines –schwunds im Bereich der rumpfnahen Extremitätenmuskulatur (v.a. der Hüftmuskulatur). Die meisten DMD-Patienten sind mit 12 Jahren bereits rollstuhlpflichtig. Bei der BMD hingegen sind die ersten klinischen Symptome zwar ähnlich, treten jedoch deutlich später auf und insgesamt verläuft die Erkrankung deutlich langsamer und milder als bei der DMD. BMD-Patienten können im Vergleich zu DMD-Patienten ein sehr hohes Lebensalter erreichen. Herzerkrankungen stellen für beide Gruppen heutzutage eine der häufigsten Todesursachen dar. Da MD-Patienten eine langsam fortschreitende Skelettmuskelschwäche entwickeln, reduziert sich in umgekehrter Art und Weise auch das Ausmaß ihrer körperlichen Aktivität. Da der Aktivitäts- und Bewegungsradius von schwer kranken MD-Patienten deutlich eingeschränkt ist, werden kardiale (primär belastungsabhängig auftretende) Symptome wie Luftnot, Kurzatmigkeit, Herzrasen und Abgeschlagenheit häufig lange Zeit verschleiert und treten erst dann auf, wenn die Herzerkrankung bereits weit fortgeschritten ist. Zudem konnte in bisherigen Studien gezeigt werden, dass die Schwere der Skelettmuskelbeteiligung mit dem Zeitpunkt der Erstmanifestation und der Schwere von Herzerkrankungen eher nicht korreliert. Heutzutage wird v.a. die sogenannte Kontrast-verstärkte Herz-MRT-Bildgebung zur nicht-invasiven Gewebecharakterisierung verwendet. Mithilfe von hoch aufgelösten Kontrast-Aufnahmen können kleinste Texturstörungen im Herzmuskel (bis < 2g), die durch nekrotische bzw. fibrotische Veränderungen bedingt sind, durch die Anreicherung von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel exakt nachgewiesen werden. Im Rahmen bisheriger Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine Herzbeteiligung bei MD-Patienten im Sinne einer fibrosierenden Texturstörung vorwiegend im Bereich der subepikardialen Abschnitte der freien linksventrikulären Lateralwand auftritt und altersabhängig fortschreitet. Zudem wurde gezeigt, dass mit zunehmendem Ausmaß der myokardialen Texturstörung auch die Schwere der Wandbewegungsstörungen zunimmt und geschlussfolgert, dass das Ausmaß der Pumpfunktionsstörung primär durch das Ausmaß der myokardialen Schädigung bedingt ist. Zudem konnte bisher gezeigt werden, dass die Herz-MRT-Bildgebung hinsichtlich der frühzeitigen Detektion einer Herzbeteiligung bei MD-Patienten ein sensitiveres Verfahren darstellt als das EKG bzw. die Echokardiographie. Es lässt sich daher festhalten, dass die multi-parametrische Herz-MRT-Bildgebung die Detektion von feinsten funktionellen als auch strukturellen Myokardveränderungen bei MD-Patienten ermöglicht und daher bei MD-Patienten bestens für die Verlaufsbeobachtung der Herzerkrankung als auch Therapiekontrolle geeignet ist.
Aus ganz Deutschland werden derzeit über 180 Patienten mit Muskeldystrophie persönlich durch Prof. Yilmaz betreut. Falls Sie unter einer Muskeldystrophie leiden und an einer kardiologischen Untersuchung bzw. Studienteilnahme interessiert sind, können Sie sich gerne einen Termin geben lassen.

Neuromuskuläre Erkrankungen umfassen eine große Anzahl von zumeist genetisch bedingten Erkrankungen und sind in ihrer klinischen Ausprägung und ihrem jeweiligen Schweregrad äußerst variabel. Die richtige Diagnose und Zuordnung von neuromuskulären Erkrankungen beruht primär auf neurologischen bzw. genetischen Befunden. Herzbeteiligungen wurden bisher in unterschiedlicher Häufigkeit und Ausprägung u.a. bei folgenden neuromuskulären Erkrankungen beschrieben: Dystrophinopathien, Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, fazioskapulohumerale Muskeldystrophie, Sarcoglycanopathien, kongenitale Myotonien, myotone Dystrophie Typ 1 und 2, Glykogenose Typ II, III, IV, VII und IX, Carnitinmangel, Myoadenylat-Deaminase-Mangel, Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel, lysosomale Glykogen-Speicherkrankheit, Mitochondriopathien, Desmin-Myopathie, Nemalin-Myopathie, Central Core-Krankheit, kongenitale Fasertypen-Dysproportion, Barth-Syndrom, McLeod-Syndrom und Bethlem-Myopathie. Da es sich hierbei um „seltene Erkrankungen“ handelt, sind die ärztlichen Kenntnisse und Erfahrungen zu derartigen Erkrankungen in Klinik und Praxis häufig begrenzt und es gibt kaum Ärzte, die sich auf derart seltene Erkrankungen spezialisiert haben. Hinzu kommt die große interindividuelle Variabilität in der Krankheitsmanifestation und im –verlauf, die wiederum eine richtige Diagnosestellung und Therapieimplementierung nicht nur für unerfahrene, sondern auch erfahrene Kollegen weiter erschweren. So haben viele Patienten mit seltenen Erkrankungen eine langjährige Odyssee hinter sich, bevor die richtige Diagnose gestellt werden kann. Auch ist das bisherige Wissen hinsichtlich Ätiologie, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie hinsichtlich der meisten seltenen Erkrankungen sehr begrenzt, da aufgrund der relativ niedrigen Inzidenz bzw. Prävalenz umfassende Studien kaum existieren (zumeist Fallbeschreibungen bzw. kleine Fallserien). Andererseits stellt die wissenschaftliche Untersuchung genetisch bedingter seltener Erkrankungen im Zeitalter der individualisierten Medizin und Pharmakogenomik eine einzigartige Möglichkeit dar, Zusammenhänge zwischen zugrundeliegenden genetischen Faktoren und dem klinischen Phänotyp einer Erkrankung zu erforschen, die genaue Pathophysiologie zu verstehen und diese Erkenntnisse wiederum für das bessere Verständnis von anderen Erkrankungen (u.a. auch häufigen Volkskrankheiten) zu nutzen.
Um das klinische Wissen und pathophysiologische Verständnis zu Herzerkrankungen bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen zu erweitern, wurde durch Prof. Yilmaz bereits 2010 im Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart ein zentrales „Neuro-Herz-Register“ etabliert. Für den Aufbau dieses Registers wurde die bereits existierende interdisziplinäre Kooperation der Abteilung für Kardiologie des Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart mit zahlreichen neurologischen Kooperationspartnern aus Baden-Württemberg und dem Institut für Klinische Pharmakologie (IKP) in Stuttgart ausgenutzt. In enger Kooperation mit den anderen Kooperationspartnern wurde in Stuttgart die technische Infrastruktur für das Neuro-Herz-Register geschaffen. Die entsprechende Infrastruktur soll nun auf das Universitätsklinikum Münster übertragen werden und schließlich allen beteiligten Zentren als flexible Datenplattform angeboten werden.

Bei den mitochondrialen Myopathien handelt es sich um neuromuskuläre Systemerkrankungen, die durch genetisch bedingte Defekte im Bereich der mitochondrialen Atmungskette verursacht werden (Prävalenz ~13:100.000). Ursache mitochondrialer Funktionsstörungen können Defekte in nukleären Genen oder Mutationen der mitochondrialen DNA sein. Diese mitochondrialen Myopathien zählen zu denjenigen Systemerkrankungen, die sehr häufig mit einer Herzbeteiligung in Form einer nicht-ischämischen Kardiomyopathie - z.B. in Form einer hypertrophen oder dilatativen Kardiomyopathie (HCM bzw. DCM) - einhergehen. Diese nicht-ischämischen Kardiomyopathien stellen bei ~30% der herzinsuffizienten Patienten die zugrundeliegende Ursache dar und gehen mit einer deutlich erhöhten Morbidität sowie Mortalität infolge eines progressiven Herzversagens bzw. plötzlichen Herztodes einher. Bisherige Studien weisen darauf hin, dass die Manifestation einer Kardiomyopathie nicht selten zu einem rasch fortschreitenden Herzversagen führen kann. Patienten mit mitochondrialer Erkrankung und Herzbeteiligung weisen ein deutlich höheres Mortalitätsrisiko auf als solche ohne Herzbeteiligung. Etablierte, spezifische medikamentöse Therapieoptionen bei Herzbeteiligung gibt es bisher nicht. Die bisherigen Ergebnisse bezüglich der Herzbeteiligung beruhen primär auf nicht-invasiven Untersuchungen mittels EKG, LZ-EKG bzw. Echokardiographie sowie auf der invasiven Herzmuskelbiopsie. Nicht-invasive Untersuchungen mittels Herz-MRT gibt es bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen bisher kaum.
Im Rahmen des Projektes Mito-HERZ wird den Patienten mit mitochondrialen Myopathien daher die bestmögliche kardiologische Diagnostik (Herz-MRT) zur frühzeitigen Diagnose einer beginnenden Herzbeteiligung angeboten und dadurch die Einleitung einer adäquaten Therapie ermöglicht. Prävalenz, Art und Verlauf der Herzerkrankung sollen für dieses Patientenkollektiv in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Form der mitochondrialen Erkrankung untersucht werden. Mittlerweile sind seit Beginn des Projekts Mito-HERZ im Jahr 2009 über 100 Patienten mit gesicherter mitochondrialer Myopathie im Rahmen dieses Projekts kardiologisch untersucht worden. Eine Studienteilnahme ist für betroffene Personen sowohl im Universitätsklinikum Münster als auch im Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart möglich. Das Projekt Mito-HERZ wurde zu Beginn durch die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) gefördert.

Die Zahl der Patienten mit Herzimplantaten (v.a. Schrittmacher und Defibrillatoren) nimmt stetig zu und früher war die Untersuchung von diesen Patienten im MRT prinzipiell kontraindiziert. Mittlerweile stellt jedoch die Herz-MRT-Untersuchung insbesondere auch für solche Device-Patienten eine klinische Notwendigkeit dar, so dass einerseits klinische Protokolle entwickelt wurden, die unter gewissen Umständen Herz-MRT-Untersuchungen auch bei Patienten mit älteren Devices ermöglichen und andererseits die Hersteller neue, sog. "MR-conditional" Devices entwickelt haben, die auch für MRT-Untersuchungen formal zugelassen sind. Diese Devices wiederum stellen jedoch nicht nur ein gewisses (Rest-) Sicherheitsrisiko i.R. von Herz-MRT-Untersuchungen dar, sondern führen v.a. auch zu Bildartefakten, die eine weiterführende Auswertung der MRT-Aufnahmen in vielen Fällen unmöglich machen. Daher stellt die Optimierung von MRT-Protokollen für Patienten mit kardialen Devices eine klinisch relevante Herausforderung für die Zukunft dar.
Projekt 7: Multi-modale Herz-Bildgebung mit Schwerpunkt im Bereich der PET-MRT-Bildgebung
Die Kombination des PET-Verfahrens mit dem MRT-Verfahren ermöglicht es, die Vorzüge der einzelnen Verfahren für eine noch genauere und umfangreichere Diagnostik zu kombinieren. Dieses Verfahren ist auch für die kardiovaskuläre Bildgebung prinzipiell sehr vielversprechend, aber der genaue Stellenwert dieses Verfahrens im Bereich der kardiovaskulären Bildgebung ist derzeit noch unklar. Insbesondere fehlt es an überzeugenden klinischen Studien, die den Benefit des kombinierten Verfahrens im Vergleich zu den Einzelverfahren überzeugend darlegen. In diesem Zusammenhang ist eine sehr umfangreiche "klinische" PET-CMR-Studie bei Patienten mit Muskeldystrophie Typ Becker im Rahmen einer Kooperation zwischen der Arbeitsgruppe von Prof. Stegger von der Klinik für Nuklearmedizin und der Arbeitsgruppe von Prof. Yilmaz geplant. Ein erster gemeinsamer DFG-Antrag (Studien-Akronym: PET-CMR-MD) wurde erfreulicherweise genehmigt. Der diagnostische Ansatz, der i.R. dieses Projekts etabliert werden soll, dürfte anschließend auf andere kardiale Erkrankungsbilder einfach übertragbar sein.

Viele Patienten verspüren belastungsabhängige als auch belastungsunabhängige Angina pectoris-Beschwerden in der Brust bzw. rasche Luftnot bei Anstrengung, obwohl sie nicht unter einer koronaren Herzerkrankung leiden (also keine relevanten Verkalkungen im Bereich der Herzkranzgefäße aufweisen). Eine wichtige Differentialdiagnose für die Beschwerden solcher Patienten stellen epikardiale bzw. mikrovaskuläre Spasmen (Verkrampfungen der Herzkranzgefäße) dar, die wiederum auf eine Reaktions- bzw. Funktionsstörung im Bereich der Herzkranzgefäßwand zurückzuführen sind. Koronarspasmen stellen eine inadäquate vasokonstriktorische Reaktion der Koronararterien auf diverse Stimuli dar und spielen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie von diversen Erkrankungen, die mit einer akuten oder prolongierten Myokardischämie einhergehen: u.a. Prinzmetal-Angina, Myokardinfarkt, Myokarditis und plötzlicher Herztod infolge ventrikulärer Arrythmien. Die genaue pathophysiologische Ursache von Koronarspasmen ist trotz erstmaliger Beschreibungen dieser Phänomene für in den 60er Jahren bisher immer noch nicht genau geklärt. Eine eindeutige Unterscheidung zwischen epikardialen Koronarspasmen und einer mikrovaskulären Dysfunktion ist kaum möglich. Es ist vielmehr anzunehmen, dass gleiche oder ähnliche Mechanismen beiden Erkrankungen zugrunde liegen. Es konkurrieren die Ansichten, dass den Koronarspasmen eine endotheliale Dysfunktion mit eingeschränkter Produktion des vasodilatierenden Mediatoren (Stickstoffmonoxid) zugrunde liegt mit der Ansicht, dass im Rahmen einer Hyperreaktivität der glatten Muskelzellen der Koronargefäße verschiedene Stimuli Endothel-unabhängig zu Koronarspasmen führen können. Bei bisher ungeklärtem Pathomechanismus ist eine gezielte, kausale Therapie dieser Erkrankungen nicht möglich. Die Arbeitsgruppe von Prof. Yilmaz untersucht primär Möglichkeiten, um derartige Erkrankungen mit einer koronaren bzw. mikrovaskulären Reaktionsstörung möglichst akkurat und nicht-invasiv zu diagnostizieren. Zudem werden gezielte klinische Studien durchgeführt, mit dem Ziel, alternative Therapiemöglichkeiten für derartige Erkrankungen zu etablieren.