Medizinische Klinik A

Unsere Arbeitsgruppe nutzt sowohl klinische als auch experimentelle Forschungsansätze, um besser zu verstehen, wie das körpereigene Immunsystem zur Behandlung maligner Erkrankungen eingesetzt werden kann. Das menschliche Immunsystem wird ständig durch eine Vielzahl von Infektionserregern angegriffen, die versuchen, jede Schwäche auszunutzen, um den Körper zu infizieren, sich zu vermehren und sich weiter zu verbreiten. Wir sind daran interessiert, die zellulären Grundlagen zu verstehen, wie sich die verschiedenen Immunzelllinien entwickeln, um verschiedene infektiöse Bedrohungen zu antizipieren und eine adäquate Immunantwort zu erzeugen. Von besonderem Interesse sind dabei dendritische Zellen (DC), die wichtig sind, um adaptive Immunantworten zu initiieren und zu orchestrieren. In den vergangenen Jahren wurden mithilfe der Maus als Modellsystem beachtliche Fortschritte bei der Charakterisierung und dem Verständnis der molekularen Mechanismen erzielt, welche die Diversifizierung der verschiedenen Arten von dendritischen Zellen steuern. Das Wissen, in wie weit diese molekularen Programme evolutionär konserviert sind, wird helfen, die Entwicklung dendritischer Zellen auch im Menschen besser zu verstehen und hat unmittelbare Auswirkungen auf die Entwicklung verbesserter Immuntherapien sowie effektiverer Impfstoffe für die klinische Anwendung.
 
Der bei Wirbeltieren vorkommende Immunrezeptor BTLA (B- und T-Lymphozyten-Attenuator) wird zum Beispiel selektiv durch konventionelle dendritische Zellen (cDC) exprimiert, die darauf spezialisiert sind, Antigene anderer Zellen auf MHC-I Molekülen zu präsentieren (engl. „cross-presentation“) und zytotoxische Lymphozyten zur Zerstörung von Krebs- oder virusinfizierten Zellen zu aktivieren. In murinen Modellen verhindert ein monoklonaler Antikörper, der gegen BTLA gerichtet ist, die ansonsten regelmäßig nach einer allogenen Stammzelltransplantation beobachtete Immunantwort gegen das Wirtsgewebe, die auch als "Graft-versus-Host Disease" (GVHD) bezeichnet wird. Da die GVHD neben Infektionen nach wie vor eine der Hauptkomplikationen der allogenen Stammzelltransplantation über MHC-Grenzen hinweg ist, untersuchen wir, ob BTLA ein geeigneter therapeutischer Ansatzpunkt sein könnte um die Entstehung einer GVHD auch beim Menschen zu verhindern. Ein weiterer Ansatz um die Immunantwort auf die Zerstörung von Krebszellen „umzulenken“ ist der Einsatz von bi-spezifischen T-Zell-Engagern (BiTEs), einer Klasse von künstlichen, bispezifischen monoklonalen Antikörpern, die T-Zellen dazu bringen, ihre zytotoxische Aktivität zur Zerstörung von Krebszellen einzusetzen. BiTEs sind Fusionsproteine, die aus zwei einkettigen variablen Fragmenten (scFvs) bestehen, die T-Zellen über ihren CD3-Rezeptor mit einem selektiv auf Tumorzellen exprimierten Molekül verbinden. Unter Verwendung klinisch relevanter Zielstrukturen entwickeln wir derzeit Mausmodelle, mit denen wir BiTEs präklinisch und in vivo evaluieren und in ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit optimieren können.