Medizinische Klinik A

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AG Wethmar - Translationale Regulation der Genexpression

Unsere Forschung

Upstream open reading frames (uORFs) sind mRNA-regulatorische Sequenzelemente der 5´-untranslatierten Region und kommen in ca. 55% aller humanen Transkripte vor. Die Integration extra- und intrazellulärer Signale durch uORFs hat häufig starken Einfluss auf die Translation des nachgelagert kodierten Proteins. Unsere Vorarbeiten legen nahe, dass der genetische Verlust oder Zugewinn eines uORFs eine aberrante Proteinexpression - z.B. in Tyrosinkinasen und anderen Onkogenen - bedingen und so zur Krebsentstehung beitragen könnte. Durch gezielte eigene Resequenzierungen von Patientenproben und eine aktuelle Auswertung von Sequenzierungsdaten des Cancer Genome Atlas (TCGA) konnten zahlreiche uORF-Mutationen in verschiedenen humanen Krebsarten identifiziert werden. Langfristiges Ziel unserer Forschung ist es, die medizinisch-biologische Bedeutung translational aktiver uORFs zu evaluieren und dadurch neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Abbildung:
Mechanismen der uORF-vermittelten translationalen Expressionskontrolle.
Upstream ORFs beeinflussen in Abhängigkeit höchst individueller Eigenschaften die Translation zahlreicher menschlicher Proteine. Die Abbildung illustriert verschiedene Mechanismen der uORF-vermittelten Regulation anhand mehrerer mRNA-Modelle mit 5´-cap-Struktur (schwarze Punkte), 5´-untranslatierter Region (schwarze Striche), vorgelagerten uORFs (orange) sowie der kodierenden Sequenz des Hauptproteins (CDS, blau). GCN4 = amino acid starvation-responsive transcription factor GCN4.
Abb. nach Wethmar 2014, WIRES RNA, für Details siehe dort.

PD Dr. med. Dr. rer.nat. Klaus Wethmar

Oberarzt
Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie

T 0251 83 47587
F 0251 83 52849
klaus.wethmar(at)­ukmuenster(dot)­de

Lina Kolloch

Assistenzärztin

T 0251 83-47606
F 0251 83-47599
lina.kolloch(at)­ukmuenster(dot)­de

Lara Jürgens

Wissenschaftliche Mitarbeiterin / Doktorandin

T 0251 83-52721
F 0251 83-52673

Lea Flötotto

Medizinische Doktorandin

T 0251 83-52721
F 0251 83-52673

Laura Szymik

Medizinische Doktorantin

T 0251 83-52721
F 0251 83-52673

Nelde A, Flötotto L, Jürgens L, Szymik L, Hubert E, Bauer J, Schliemann C, Kessler T, Lenz G, Rammensee HG, Walz JS, Wethmar K.
Upstream open reading frames regulate translation of cancer-associated transcripts and encode HLA-presented immunogenic tumor antigens.
Cell Mol Life Sci. 2022 Mar 3;79(3):171. doi: 10.1007/s00018-022-04145-0. PMID: 35239002; PMCID: PMC8894207.

Jürgens L, Manske F, Hubert E, Kischka T, Flötotto L, Klaas O, Shabardina V, Schliemann C, Makalowski W, Wethmar K.
Somatic Functional Deletions of Upstream Open Reading Frame-Associated Initiation and Termination Codons in Human Cancer.
Biomedicines. 2021 May 29;9(6):618.

K Wethmar, S Matern, E Eßeling, L Angenendt, H Pfeifer, M Brüggemann, P Stelmach, S Call, JC Albring, JH Mikesch, C Reicherts, C Groth, C Schliemann, WE Berdel, G Lenz, and M Stelljes
Monitoring minimal residual/relapsing disease after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukaemia.
Bone Marrow Transplant. 2020 Jul;55(7):1410-1420.

Loss-of-function uORF mutations in human malignancies. Schulz J, Mah N, Neuenschwander M, Kischka T, Ratei R, Schlag PM, Castaños-Vélez E, Fichtner I, Tunn PU, Denkert C, Klaas O, Berdel WE, von Kries JP, Makalowski W, Andrade-Navarro MA, Leutz A, Wethmar K.Sci Rep. 2018 Feb 5;8(1):2395. doi:10.1038/s41598-018-19201-8.
Comprehensive translational control of tyrosine kinase expression by upstream open reading frames.
Wethmar K, Schulz J, Muro EM, Talyan S, Andrade-Navarro MA, Leutz A. Oncogene. 2016 Mar 31;35(13):1736-42.
The regulatory potential of upstream open reading frames in eukaryotic gene expression.
Wethmar K. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2014 Nov-Dec;5(6):765-78.
uORFdb--a comprehensive literature database on eukaryotic uORF biology.Wethmar K, Barbosa-Silva A, Andrade-Navarro MA, Leutz A. Nucleic Acids Res. 2014 Jan;42(Database issue):D60-7.
Upstream open reading frames: molecular switches in (patho)physiology.Wethmar K, Smink JJ, Leutz A.
Bioessays. 2010 Oct;32(10):885-93.
C/EBPbetaDeltauORF mice--a genetic model for uORF-mediated translational control in mammals.
Wethmar K, Bégay V, Smink JJ, Zaragoza K, Wiesenthal V, Dörken B, Calkhoven CF, Leutz A. Genes Dev. 2010 Jan 1;24(1):15-20. doi: 10.1101/gad.557910.
 
 
 
 

Kontakt

Dr.med. Dr.rer.nat. Klaus Wethmar

Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie
Oberarzt der Medizinischen Klinik A – Universitätsklinikum Münster
Abteilung für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Pneumologie


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