Medizinische Klinik A

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung mit einer schlechten Prognose. Die 5-Jahresüberlebensrate (OS) aller Patienten, bei denen eine AML diagnostiziert wurde, liegt bei 23 %. Cytarabin und Anthrazykline haben sich als am effektivsten erwiesen und wurden zum Standard der konventionellen Behandlung. Trotz Behandlungsverbesserungen in den letzten Jahren bei jüngeren Patienten bis 60 Jahre ist das Langzeitüberleben selbst in dieser Gruppe mit 30-40% aller Patienten, die nach fünf Jahren noch leben, noch unbefriedigend.

Eine wichtige Voraussetzung für die Konsolidierung und das Langzeitüberleben ist das Erreichen einer morphologischen hämatologischen und möglicherweise sogar zytogenetischen und molekularen Komplettremission (CR) während der Induktionstherapie. Die Kombination von Cytarabin in Standarddosis kontinuierlich über 7 Tage plus Bolusinjektion eines Anthrazyklins, meist Daunorubicin, gilt als Therapiestandard ("7+3"), und weder die Hinzunahme anderer Medikamente noch eine Intensivierung der Cytarabindosis haben nachweislich die CR-Raten verbessert. Die Anwendung von zwei Induktionszyklen mit 60 mg/m2 Daunorubicin über drei Tage gilt in europäischen Ländern als Behandlungsstandard für jüngere Patienten (≤60 Jahre), während in Nordamerika die Gabe eines zweiten Induktionszyklus häufig auf dem Ansprechen nach einem Zyklus beruht. Eine Erhöhung der Anthrazyklin-Dosis kann sowohl die CR-Rate als auch die Überlebensraten verbessern.

In dieser Studie soll untersucht werden, ob eine höhere Dosis von Daunorubicin in der Induktionschemotherapie zu einem Anstieg der hämatologisch guten Responder führt, definiert als <5% myeloische Blasten am Tag 15 nach Beginn der Induktionstherapie.

• neu diagnostizierte AML nach WHO-Kriterien (ausgeschlossen ist die Akute Promyelozyten-Leukämie [APL]), d.h. Knochenmarksaspirate oder Biopsien müssen ≥20% myeloischen Blastenanteil unter allen kernhaltigen Zellen oder das Differentialblutbild ≥20% Blasten aufweisen. Im Falle einer akuten erythroiden Leukämie müssen ≥20% Blasten in den nicht-erythroiden Knochenmarkszellen vorhanden sein. Bei AMLs, welche durch zytogenetische Aberrationen gekennzeichnet ist, kann die Anzahl der Blasten <20% liegen. Patienten mit sekundärer AML können ebenfalls eingeschlossen werden.
• Alter 18 Jahre inkl. 65 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus Status (ECOG) 0-2
• adäquate Leber- und Nierenfunktion (folgende innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1 zu erhebende Laborgrenzwerte sind einzuhalten):
  • Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5-faches des oberen Normalwertes
  •  ALT und AST ≤ 2,5-faches des oberen Normalwertes
  • Kreatinin ≤ 1,5-faches des oberen Normalwertes
• ausreichende Herzfunktion, d.h. links-ventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) von ≥50% ermittelt durch transthorakale zweidimensionale Echokardiographie (“M Mode”) oder MUGA-Scan
• unterzeichnete Einverständniserklärung
• Frauen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien für einen Studieneinschluss erfüllen:
  • postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhöe oder 6 Monate Amenorrhöe mit Serum-FSH >40 U/ml)
  • postoperativ (d.h. 6 Wochen) nach bilateraler Ovariektomie mit oder ohne Hysterektomie
  • kontinuierliche und korrekte Anwendung kontrazeptiver Methoden mit einem Pearl-Index von <1% (z.B. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar [IUD])
  • sexuelle Abstinenz
  • Vasektomie des Sexualpartners

• Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht für eine Standardchemotherapie geeignet sind
• Manifestation der AML im zentralen Nervensystem
• Herzerkrankungen: d.h. Herzinsuffizienz NYHA III-IV; instabile koronare Herzkrankheit (ein Myokardinfarkt, der mehr als 6 Monate zurück liegt ist erlaubt); schwerwiegende kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine anti-arrhythmische Therapie erfordern
• dialysepflichtige Patienten
• chronische pulmonale Erkrankungen mit einer klinisch relevanten Hypoxie
• bekannte HIV- oder Hepatitisinfektion
• unkontrollierte aktive Infektion
• andere Erkrankungen (außer AML), die mit einer Lebenserwartung von unter 6 Monaten einhergehen
• vorherige zytostatische Behandlung der AML (Hydroxyurea bis 5 Tage erlaubt)
• rezidivierte oder primär refraktäre AML
• Akute Promyelozyten-Leukämie (APL)
• vorherige Anthracyclin-haltige Chemotherapie
• bekannte Behandlung mit nicht zugelassenen Medikamenten, Substanzen oder experimentelle Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss
• schwangere oder stillende Frauen

Die akute promyelozytäre Leukämie (APL) ist ein seltener Subtyp der akuten myeloischen Leukämie (AML), der durch konsistente klinische, morphologische und genetische Merkmale charakterisiert ist. Nach der FAB-Klassifikation wird die APL als „M3-Leukämie“ bezeichnet und in der WHO-Definition der Gruppe der akuten myeloischen Leukämien (AML) mit wiederkehrenden zytogenetischen Abnormalitäten zugeordnet, und zwar als "akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17)(q22;q12), (PML/RARα) und Varianten". APL ist klinisch oft durch das Vorhandensein von Gerinnungsanomalien gekennzeichnet. In bis zu 45% der Fälle können Mutationen des FLT3-Gens mit einer internen Tandemduplikation (ITD) der juxtamembranösen Domäne und Punktmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne II nachgewiesen werden, wobei deren unabhängige prognostische Bedeutung umstritten bleibt. Beide Mutationen sind mit einer höheren Leukozytenzahl korreliert, während eine FLT3-ITD-Mutation mit dem Subtyp M3variant (M3v) und dem S-Typ PML/RARα-Protein assoziiert ist.

Trotz der sehr guten Fortschritte, die in der Erstlinienline-Therapie der APL mit ATRA plus Anthrazyklin-basiertem Regime erzielt wurden, kommt es immer noch bei etwa 20% der Patienten zu Rückfällen. Darüber hinaus sind diese Therapieschemata mit erheblichen Toxizitäten verbunden, die auf eine schwere Myelosuppression zurückzuführen sind, die häufig mit lebensbedrohlichen Infektionen und potenziell schwerwiegenden Spätfolgen einschließlich der Entwicklung von sekundären MDS/AML einhergeht. In dieser Studie wird das ereignisfreie Überleben (EFS) des experimentellen Behandlungsarms mit ATO/ATRA und Idarubicin mit der Standardbehandlung auf Basis von ATRA plus Chemotherapie (AIDA-Schema) verglichen.

• Schriftliche Einverständniserklärung
• Frauen oder Männer mit einer neu diagnostizierten APL durch Zytomorphologie, bestätigt durch molekulare Analyse (Details im Protokoll)
• Alter ≥18 und ≤ 65 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0-3
• Leukozyten (WBC) bei Diagnose > 10 GPt/l
• Serum-Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl (≤ 51 μmol/l)
• Serum-Kreatinin ≤ 3,0 mg/dl (≤ 260 μmol/l)
• Frauen müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen
  • Postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum FSH > 40 U/ml)
  • Postoperativ (d.h. 6 Wochen) nach bilateraler Ovariektomie mit oder ohne Hysterektomie
  • Kontinuierliche und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit einem Pearl Index von <1% (z.B. Implantate, Depots, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar - IUP).
  • Sexuelle Abstinenz
  • Vasektomie des Sexualpartners

• Patienten, die nach dem Ermessen des behandelnden Arztes nicht für eine Chemotherapie in Frage kommen
• APL sekundär nach vorheriger Radio- oder Chemotherapie für eine nicht-APL-Erkrankung
• Andere aktive Malignität zum Zeitpunkt des Studieneintritts (Ausnahme: Basalzellkarzinom)
• Fehlende diagnostische Bestätigung der APL auf genetischer Ebene (Details siehe Protokoll)
• Signifikante Herzrhythmusstörungen, EKG-Anomalien:
  • Angeborenes langes QT-Syndrom;
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrhythmien;
  • Klinisch signifikante Bradykardie im Ruhezustand (<50 Schläge pro Minute) QTc >500msec auf dem Screening-EKG für beide Geschlechter (unter Verwendung der QTcF-Formel detailliert im Protokoll)
  • Rechtsschenkelblock plus linker vorderer Hemiblock, bifaszialer Block
• Andere kardiale Kontraindikationen für eine intensive Chemotherapie (L-VEF <50%)
• Unkontrollierte, lebensbedrohliche Infektionen
• Schwere, nicht kontrollierte pulmonale oder kardiale Erkrankungen
• Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörung
• HIV und/oder aktive Hepatitis-Infektion
• Aktive Multiple Sklerose (Patienten mit inaktiver MS können eingeschlossen werden)
• Schwangere oder stillende Patienten
• Allergie gegen die Studienmedikation oder Hilfsstoffe in der Studienmedikation
• Drogenmissbrauch; medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten
• Verwendung anderer Prüfmedikamente zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie oder innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt

Die AML ist eine heterogene Erkrankung der frühen myeloischen Zelldifferenzierung und das Gesamtüberleben der Patienten ist mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Erwachsene von 15% gering. Die Prognose der AML kann jedoch je nach Alter bei der Diagnose, Komorbiditäten und individuellen Merkmalen der Erkrankung stark variieren. Eine intensive Induktionschemotherapie, gefolgt von mehreren Konsolidierungskursen, stellt derzeit die Erstlinientherapie für Patienten mit AML dar. Dennoch entwickelt die Mehrheit der Patienten ein hämatologisches Rezidiv und die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt die einzige kurative Option. Folglich wird dieses Verfahren weltweit mit zunehmender Häufigkeit durchgeführt. Doch selbst nach einer alloSCT kommt es bei bis zu 60 % der Patienten zu einem Rezidiv, das mit einem schlechten Ergebnis wie einem medianen Gesamtüberleben (OS) von nur 6 Monaten verbunden ist. Die verfügbaren Behandlungsoptionen für ein offenes hämatologisches Rezidiv nach alloSCT sind begrenzt und führen zu 2-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeiten von 20 % oder weniger, was den Bedarf an effizienten Strategien zur Verhinderung des Auftretens eines Rezidivs unterstreicht. Diese Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu untersuchen, wenn es in Kombination mit Standard-Azacitidin bei NPM1mut-AML-Patienten mit molekularem Rezidiv, definiert durch das Vorhandensein einer minimalen Resterkrankung (MRD), verabreicht wird.

• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• Alter ≥18 Jahre
• Patienten mit NPM1mut AML in kompletter morphologischer Remission nach konventioneller Chemotherapie
• Nachweisbare messbare Resterkrankung (MRD), die auf einen drohenden hämatologischen Rückfall hinweist (NPM1mut-Status >1%, bestätigt durch Zentrallabor)
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Nachweis einer ausreichenden Organfunktion (Details im Protokoll)
• Keine allogene Stammzelltransplantation (allo SCT) vor dem Studienmedikament.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, wird ein Serumschwangerschaftstest verlangt.

• Aktuelle Behandlung mit einem Prüfpräparat oder innerhalb von 4 Wochen oder weniger als 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienmedikation, je nachdem, was länger ist.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der verwendeten Medikamente oder deren Bestandteile oder gegen Medikamente mit ähnlicher chemischer Struktur.
• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation (inkl. AZA als Begleitmedikation)
• Bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberkulose).
• Einnahme eines monoklonalen Antikörpers (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Studientag oder keine Erholung von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Mitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden (d. h. ≤ Grad 1 oder bei Studienbeginn).
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder keine Erholung von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels (d. h. ≤ Grad 1 oder bei Studienbeginn).
  Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  Hinweis: Wenn der Proband einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Jede vorherige Behandlung mit Pembrolizumab.
• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Bekannte aktive Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit bereits behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Anzeichen eines Fortschreitens durch bildgebende Verfahren für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgegangen sind), keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen aufweisen und für mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide einnehmen. Diese Ausnahme schließt nicht die karzinomatöse Meningitis ein, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.
• Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderlich gemacht hat (d. h. mit Anwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).
  Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Bekannte Anamnese oder Anzeichen einer aktiven, nicht-infektiösen Pneumonitis.
• Leberzirrhose oder bösartiger Lebertumor.
• Bekannte schwere kongestive Herzinsuffizienz, Auftreten einer klinisch instabilen Herz- oder Lungenerkrankung.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Anamnestische oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder deren Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Probanden liegt.
• Bekannte psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwangere oder stillende Studienteilnehmerinnen oder solche, die innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Pre-Screening oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, schwanger werden oder Kinder zeugen wollen.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten.
• Bekanntes Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).

Die Entdeckung häufig auftretender Mutationen in den Genen Isocitrat-Dehydrogenase-1 (IDH1) und Isocitrat-Dehydrogenase-2 (IDH2) bei menschlichen Krebserkrankungen einschließlich einer akuten myeloische Leukämie (AML) und eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) hat zu neuartigen therapeutischen Zielstrukturen für diese Erkrankungen geführt. Mutationsspezifische IDH-Inhibitoren senken nachweislich aberrant erhöhte Konzentrationen des Onkometaboliten (R)-2-Hydroxyglutarat (2-HG) und haben in präklinischen Modellen eine Antitumor-Wirksamkeit.

IDH1- und IDH2-Mutationen bei AML und einem Gliom führen zu abnormer Hypermethylierung von Histonen und DNA und zur Unterdrückung der normalen Zelldifferenzierung. Die Behandlung mit dem hypomethylierenden Wirkstoff Azacitidin hemmt in einem Modell mit von einem Patienten stammenden IDH1-mutierten Gliomzellen durch eine Verringerung der DNA-Methylierung und einer Induktion der Differenzierung von Gliazellen das Tumorwachstum. Zusammengenommen unterstützen diese Daten die Kombination von FT-2102 und Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit einer AML und einer IDH1-Mutation.

Niedrig dosiertes Cytarabin (low dose cytarabine, LDAC) gilt für AML-Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren, die für eine intensive Therapie nicht geeignet sind, als Versorgungsstandard. Die Kombination aus FT-2102 und LDAC könnte bei Patienten mit einer IDH1-Mutation einen zusätzlichen klinischen Nutzen haben. Dies ist eine multizentrische, offene Phase-I/II-Studie zu oral an Patienten mit einer AML oder einem MDS verabreichtem FT-2102. Patienten erhalten täglich FT-2102 in fortlaufenden Zyklen von 28 Tagen als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Azacitidin und niedrig dosiertem Cytarabin bis zum Absetzen der Behandlung.

Die Studie besteht aus drei Abschnitten: einem Dosiseskalationsabschnitt in der Phase I, einem Dosiserweiterungsabschnitt in der Phase I und einem Abschnitt der Phase II. Prüfzentren in Deutschland nehmen nur am Phase-II-Abschnitt der Studie teil. Die primäre Zielsetzung der Studie lautet:

Phase I:

Bestimmung der maximal verträglichen Dosen (maximum tolerated doses, MTDs) oder der höchsten evaluierten Dosen (maximum evaluated doses, MEDs), der dosislimitierenden Toxizitäten (dose-limiting toxicity, DLTs) und der Phase-II-Dosis bzw. -Dosen von FT-2102 als ein Einzelwirkstoff, in Kombination mit Azacitidin und in Kombination mit Cytarabin bei Patienten mit einer IDH1-R132-Mutation und einer AML oder einem MDS

Phase II:

Beurteilung der antileukämischen und antimyelodysplastischen Aktivität von FT-2102 als ein Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit einer IDH1-R132-Mutation und einer AML oder einem MDS

• Alter: ≥18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von 0 bis 2
• Histopathologisch nachgewiesene AML (mit Ausnahme von akuter Promyelozyten-Leukämie mit der t(15; 17)-Translokalisation) oder mittelschweres MDS mit hohem oder sehr hohem Risiko gemäß den Definitionskriterien der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) oder dem überarbeiteten internationalen prognostischen Scoring-System (Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R) mit IDH1-R132-Mutationen und basierend auf dem Stadium bei Aufnahme oder der Behandlungskohorte. Details sind dem Protokoll zu entnehmen.
• Patienten müssen eine Erkrankung mit einer vom Prüfzentrum dokumentierten und evaluierten IDH1-R132-Mutation aufweisen
• Keine vorangegangene Allotransplantation eines soliden Organs
• Ausreichende Leberfunktion:
  a. Bilirubin ≤ 2 x obere Normgrenze (ONG) (≤ 3 x ONG bei Patienten mit Morbus Meulengracht [Gilbert-Syndrom])
  b. Aspartat-Transaminase (AST, auch SGOT genannt), Alanin-Transaminase (ALT, auch SGPT genannt) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ONG
• Ausreichende Nierenfunktion:
  a. Kreatinin im Serum ≤ 1,5 x ONG oder errechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (errechnet anhand der Cockcroft-Gault-Formel 1976)
• Erholung von den nicht-hämatologischen toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Behandlung auf Grad ≤ 1 oder den Baseline-Wert gemäß NCI CTCAE-Klassifizierung (ausschließlich Infertilität, Alopezie oder Neuropathie Grad 1)
• Baseline-QTcF ≤ 450 ms (Durchschnitt der QTcF-Werte eines EKGs in dreifacher Ausführung beim Screening)
  Hinweis: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Schenkelblock (SB); für Patienten mit einem SB wird empfohlen, einen Kardiologen hinzuzuziehen, um sicherzustellen, dass das QTcF nicht verlängert ist.
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum bei gebärfähigen Frauen
• Kardiale Parameter innerhalb des folgenden Bereichs: Korrigiertes QT-Intervall (QTc-Intervalle korrigiert mit der Fridericia-Formel [QTcF]) ≤480 Millisekunden basierend auf dem Durchschnitt von dreifachen Messungen, die nicht mehr als 5 Minuten auseinanderliegen (plus minus [+-]3 Minuten)

• Nur Phase-I-Einzelwirkstoff-Dosiseskalations-/-Dosiserweiterungs-Kohorten und Phase-II-Kohorten 1, 4, 5, 7 und 8: Patienten, die mit einer zielgerichteten IDH1-Therapie behandelt wurden, werden ausgeschlossen
• Nur Phase-II-Einzelwirkstoff-Kohorten 1–3 und 7: Patienten, bei denen zur Baseline eine IDH2-Mutation festgestellt wurde oder die eine anamnestisch bekannte IDH2m-Inhibitorbehandlung aufweisen, werden ausgeschlossen
• Anamnestisch bekannte Malignität, falls nicht für ≥ 12 Monate krankheitsfrei oder als chirurgisch geheilt angesehen; Patienten mit weißem Hautkrebs oder mit einem Carcinoma in situ sind ungeachtet des Zeitpunkts der Diagnose (einschließlich begleitender Diagnosen) für eine Aufnahme geeignet
• Patienten mit symptomatischen Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) oder anderer Tumorlokation (wie Rückenmarkskompression, sonstige komprimierende Masse, unkontrollierte schmerzhafte Läsion, Knochenfraktur usw.), die einen dringenden therapeutischen Eingriff, eine palliative Versorgung oder eine Strahlentherapie erforderlich machen/macht
• Patienten mit vorangegangener allogener HSCT, wenn diese eines der folgenden Kriterien erfüllen: < 100 Tage seit der HSCT; aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) oder Erhalt von Immunsuppressiva als Behandlung von oder Prophylaxe für GvHD
• Hinweis: Dosen von < 20 mg Methylprednisolon (oder Entsprechendes) täglich sind kein Ausschlusskriterium
• Behandlung mit einer Strahlentherapie, ein größerer chirurgischer Eingriff (der eine Vollnarkose erfordert) innerhalb eines Monats vor der Verabreichung des Prüfmedikaments
• Krebstherapie mit einer Chemotherapie oder einer niedermolekularen Substanz innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Substanz oder innerhalb von 21 Tagen, wenn die Halbwertszeit nicht bekannt ist. Patienten, die nach einem Rezidiv/Fortschreiten der Krankheit in Kohorte 1 in Kohorte 6 wieder in die Studie aufgenommen werden, sind von dieser Auswasch-Anforderung ausgenommen (d. h., sie können die FT-2102-Behandlung bis zur erneuten Aufnahme in die Studie fortsetzen).
• Behandlung mit einem gegen einen Tumor gerichteten Antikörper weniger als vier Wochen vor der ersten Dosis des Prüfmedikaments
• Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association) oder instabile Angina pectoris; anamnestisch bekannter Myokardinfarkt innerhalb 1 Jahres vor der Aufnahme in die Studie, unkontrollierte Hypertonie oder unkontrollierte Arrhythmien

Die Prognose von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist nach wie vor ungünstig mit weniger als 30% der Patienten, die eine langanhaltende Remission erreichen oder dauerhaft geheilt sind. Diese schlechte Prognose wird größtenteils durch das Nichtansprechen auf die Induktionstherapie bzw. auf Rezidive der AML während oder nach der Konsolidierungstherapie hervorgerufen. In dieser Situation bietet ausschließlich die allogene Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen (allo-HCT) Hoffnung auf Heilung, wobei deren Erfolg stark vom Remissionsstatus zum Zeitpunkt der Transplantation abhängt. Daher erhalten Patienten vor einer allo-HCT üblicherweise eine Kombinationssalvage-Therapie mit hochdosiertem Cytarabin (HiDAC) und Mitoxantrone, Fludarabin und/oder Idarubicin. Allerdings sind die Remissionsraten nach wie vor schlecht und bislang gibt es keinen anerkannten Standard. Aktuelle Studien zeigen, dass die Kombinationstherapie mit HiDAC und Gemtuzumab Ozogamicin in einer Dosis von 3 mg/m² zu verbesserten Remissionsraten bei der refraktären AML führt.

Die Proteasom-Inhibition durch Bortezomib scheint eine gute Therapiestrategie darzustellen, um die Chemo-Sensitivität über eine EZH2 Stabilisierung wiederherzustellen. Diese Studie verfolgt das Ziel, die geringen Ansprechraten bei der refraktären/rezidivierten AML durch Kombination von hochdosiertem Cytarabin, Gemtuzumab Ozogamicin (GA) und dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (B) zu verbessern.

Während dieser Phase II Studie wird die Wirksamkeit von B-GA im Vergleich zu historischen Kontrollen mittels des Matched Threshold Crossing (MTC)-Ansatzes untersucht. Falls die Ergebnisse dieser Phase II Studie erfolgversprechend sind, wird eine randomisierte Phase III Studie mit Prüfung der Wirksamkeit von B-GA im Prüfarm gegenüber GA im Standardarm intendiert.

• Patienten mit gesicherter AML-Diagnose nach WHO-2016 (ausgenommen akute promyelozytäre Leukämie), entweder de novo AML, AML nach vorausgegangenem myelodysplastischem oder myeloproliferativem Syndrom (MDS/MPD) und therapiebedingter AML (t-AML) nach vorangegangener zytotoxischer Therapie oder Bestrahlung sind entweder refraktär (A) gegenüber einer Erstlinien-Chemotherapie oder im ersten Rezidiv (B), auch nach Stammzelltransplantation, teilnahmeberechtigt.
  A) Refraktär gegenüber der Induktionstherapie ist definiert als keine CR, CRi, PR (nach Standardkriterien) nach 1 oder 2 intensiven Induktionszyklen von mindestens 7 Tagen Cytarabin 100-200 mg/m² kontinuierlich oder einem äquivalenten Regime mit Cytarabin mit einer Gesamtdosis von nicht weniger als 700 mg/m² pro Zyklus und 3 Tagen eines Anthrazyklins/Antrachinons (z.B. Daunorubicin, Idarubicin).
  B) Rezidiv nach Erstlinientherapie ist definiert als rezidivierte AML (gemäß Standardkriterien) nach einer Erstlinientherapie einschließlich mindestens einer intensiven Induktions- und Konsolidierungstherapie, autologer und allogener HCT.
• ECOG-Performance-Status ≤ 2
• Absetzen einer vorherigen AML-Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung (ausgenommen Hydroxyharnstoff oder eine andere Behandlung zur Kontrolle der Hyperleukozytose für mindestens 10 Tage bei zytotoxischen Wirkstoffen und 28 Tage bei Prüfpräparaten
• Alter ≥ 18 Jahre
• Schwangerschaft und gebärfähiges Potential:
  • Nicht schwangere und nicht stillende Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen ß-HCG-Schwangerschaftstest im Serum oder Urin mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/mL vorweisen ("Frauen im gebärfähigen Alter" ist definiert als sexuell aktive, reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation hatte).
  • Weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapie nicht schwanger zu werden.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich entweder zu fortgesetzter Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr verpflichten oder zwei wirksame Methoden der Geburtenkontrolle während der Studie und für mindestens 7 Monate nach Ende der Studie/Behandlung anwenden.
  • Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom verwenden, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben und müssen sich verpflichten, während der Studie und bis 6 Monate nach Ende der Studie/Behandlung kein Kind zu zeugen
• Bereitschaft des Patienten, sich an die protokollspezifischen Anforderungen zu halten und die Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Akute promyelozytäre Leukämie (AML M3)
• Akute myeloische Leukämie, die zuvor mit Gemtuzumab Ozogamicin behandelt wurde
• Hyperleukozytose (Leukozyten > 30.000/µl) zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Diese Patienten sollten mit Hydroxyharnstoff behandelt werden und / oder eine Leukozytapherese-Behandlung entsprechend der Routinepraxis erhalten und dürfen erst in die Studie eintreten, wenn Leukozytenzahlen von 30.000/µl oder darunter erreicht sind. Falls Hydroxyharnstoff nicht ausreicht, um die Hyperleukozytose zu kontrollieren, kann die i.v. Applikation von 100 mg Cytarabin kontinuierlich über 24 Stunden mit dem koordinierenden Prüfarzt oder dem wissenschaftlichen Koordinator besprochen werden
• Bekannte Manifestation einer AML im zentralen Nervensystem
• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:
  • Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse 3 oder 4
  • Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≤ 40% durch Echokardiogramm (ECHO)
  • Vorgeschichte einer unkontrollierten Angina pectoris oder eines Myokardinfarkts innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening 
  • Anamnese eines Herzblocks zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades oder jeglicher Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt) 
• Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml / min)
• Unzureichende Leberfunktion (ALT und AST ≥ 2 x ULN), Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN
• Bekannte Leberzirrhose oder Vorgeschichte einer veno-okklusiven Erkrankung (VOD)
• Bekannte HIV-Infektion und/oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion (aktive Hepatitis B definiert durch HBs Ag-Positivität, aktive Hepatitis C definiert durch positive Viruslast) 
• Nachweis oder Vorgeschichte einer schweren nicht leukämieassoziierten Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Unkontrollierte aktive Infektion
• Gleichzeitige bösartige Erkrankungen außer AML mit einer geschätzten Lebenserwartung von weniger als zwei Jahren
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cytarabin (AraC) (ausgenommen Arzneimittelfieber, Bindehautentzündung oder Exantheme)
• Patienten mit Prüfpräparat-Therapie innerhalb von zwei Wochen vor Studieneintritt
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol
• Isolierte extramedulläre Manifestation der AML
• Patienten innerhalb von 100 Tagen nach allogener Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Screenings
• Patienten mit klinisch relevanter Graft-versus-Host-Disease (GvHD), die innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening den Beginn einer Behandlung oder eine Behandlungseskalation erfordert
• Patienten mit vorbestehender schwerer Neuropathie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Erkrankung, die durch eine unkontrollierte klonale Vermehrung von hämatopoetischen Vorläuferzellen (myeloische Blasten) im peripheren Blut, Knochenmark und anderen Geweben gekennzeichnet ist. Sie stellt die zweithäufigste Form der Leukämie dar. Trotz des Erfolgs der anfänglichen Behandlungen versterben die meisten Patienten mit AML schließlich an ihrer Krankheit; die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt etwa 27 %.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe bösartiger hämatopoetischer Stammzellerkrankungen, die durch Zytopenien, myeloische Dysplasie und das Risiko einer Transformation in AML gekennzeichnet sind. Die mediane Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Diagnose für Hochrisiko-MDS wird auf 1,8 geschätzt. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungsoptionen für Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bietet Heilung für die begrenzte Anzahl von Patienten.

JNJ-67571244 ist ein bispezifischer Antikörper gegen CD33 und CD3 für die T-Zell-vermittelte Bekämpfung von malignen myeloischen Zellen durch Bindung an CD33 auf Zielzellen und CD3 auf T-Zellen (CD3-vermittelte T-Zell-Immunantwort). Der Wirkmechanismus von JNJ-67571244 ermöglicht die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität durch Rekrutierung von CD3-exprimierenden T-Zellen zu den CD33-exprimierenden Zielzellen.

Dies ist eine offene, multizentrische Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit Dosis-Erweiterung zur Dosissteigerung zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Antitumoraktivität von JNJ-67571244 bei erwachsenen Teilnehmern mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit hohem oder sehr hohem Risiko, die für eine Standard-Therapieoptionen ausgeschöpft haben. Die Studie ist in 3 Phasen unterteilt: eine Screening Phase (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments), eine Behandlungsphase (erste Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments) und eine Nachbeobachtungsphase (bis zum Ende der Studienteilnahme oder Ende der Studie). Die Dauer der Studie beträgt 2,3 Jahre.

• Eine Diagnose von:
  a) Akute myeloische Leukämie (AML) nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation 2008 Kriterien mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung und nicht geeignet für oder ausgereizt mit Standardtherapieoptionen
  b) Myelodysplastisches Syndrom mit hohem oder sehr hohem Risiko (MDS) nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS-R) und rezidiviert oder refraktär nach mindestens 1 Zyklus einer hypomethylierenden Therapie und die nicht geeignet für oder die nach Ermessen des Prüfarztes die Standardtherapieoptionen ausgeschöpft haben, sollten eingeschlossen werden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von 0 oder 1
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben mittels eines hochempfindlichen Schwangerschaftstests (entweder Serum oder Urin Beta-Human-Chorion-Gonadotropin [Beta-hCG])
• Chemische Laborparameter innerhalb des folgenden Bereichs während des Screenings:             a) Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 obere Grenze der Norm (ULN), b) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN; Teilnehmer mit kongenitaler Bilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom, können teilnehmen, wenn das konjugierte Bilirubin im Normalbereich liegt, c) berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥30 Milliliter pro Minute (mL/min)

• Willens und in der Lage, sich einer allogenen Stammzelltransplantation ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu unterziehen, hat Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung oder benötigt eine Immunsuppressiva-Therapie (Ausnahme: Tagesdosen von weniger als 10 Milligramm (mg) Prednison oder Äquivalent sind als Nebennierenersatz erlaubt)
• Nur für Teil 1: vorherige Behandlung mit einer CD33-gerichteten Therapie, die auf eine T-Zell Umlenkung (zum Beispiel CD-3- Umlenkungstechnologie oder chimäre Antigenrezeptor [CAR]-T-Zell-Therapie)
• Nur für Teil 1: vorheriges Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades 3 im Zusammenhang mit einer T-Zell Umlenkung (z. B. CD-3-Umlenkungstechnologie oder CAR-T-Zelltherapie)
• Vorherige Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor, so dass die erste Dosis von JNJ-67571244 innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten erfolgen würde. Vorherige Behandlung mit Chemotherapie, zielgerichteter Immuntherapie, Strahlentherapie oder einer Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs, einem Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffen), innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder mindestens 4 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, oder die derzeit eine Prüftherapie in einer klinischen Studie erhalten. Hydroxyharnstoff kann verwendet werden
• Toxizitäten (außer Alopezie, periphere Neuropathie, Thrombozytopenie) von früheren Krebstherapien, die nicht auf das Ausgangsniveau oder auf Grad 1 zurückgegangen sind oder weniger

Die Zugabe von Rituximab zur CHOP-Chemotherapie (R-CHOP) hat das Ergebnis von Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen verbessert. Allerdings haben jene Patienten, die nach einer Rituximab-haltigen Erstlinientherapie rezidivieren oder refraktär sind, eine sehr schlechte Prognose. Selbst nach intensiver Salvage-Therapie mit Hochdosis-Chemotherapie und anschließender autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation beträgt das 3-Jahres-Event-Free-Survival (EFS) nur 21%. Beim peripheren T-Zell-Lymphom ist die Situation noch schlechter. Eine Analyse der British Columbia Cancer Agency ergab ein 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und ein progressionsfreies Überleben (PFS) nach Rezidiv von nur 18% bzw. 11%. In ihrer Analyse betrug das mediane OS nach Rezidiv oder Progression nur 5,5 Monate. Somit stellt die Verbesserung der Überlebensrate von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem Lymphom einen ungedeckten medizinischen Bedarf dar.

In dieser Studie soll getestet werden, ob das 1-Jahres-PFS durch Nivolumab plus (R)-GemOx gefolgt von Nivolumab als Konsolidierung anstelle von (R)-GemOx allein bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem aggressivem B-NHL, die weder für eine autologe noch allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, verbessert werden kann.

• Alter: alle Patienten >65 Jahre oder > 18 Jahre, wenn sie weder für eine autologe noch für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen
• Ungeeignet für eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation, definiert als: >65 Jahre alt oder älter als 18 Jahre, wenn HCT-CI-Score > 2 oder Patienten, die sich einer vorherigen autologen Stammzelltransplantation unterzogen haben und nicht für eine allogene Stammzelltransplantation geeignet sind
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von 0 oder 1
• Risikogruppe: Alle Risikogruppen (IPI 0 bis 5)
• Histologie: Diagnose eines aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms, basierend auf einer exzisionalen Biopsie eines Lymphknotens oder einer geeigneten Probe eines Lymphknotens oder eines extranodalen Befalls bei Erstdiagnose oder Rezidiv oder Progression. Die in der Studie behandelten Entitäten basieren auf der Klassifikation der WHO 2017.
  B-NHL:
  • Follikuläres Lymphom Grad IIIb
  • DLBCL, nicht anderweitig spezifiziert (NOS)
  • T-Zell/Histiozyten-reiches großes B-Zell-Lymphom
  • primär kutanes DLBCL, Bein-Typ
  • EBV-positiver DLBCL, NOS
  • DLBCL assoziiert mit chronischer Entzündung
  • primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
  • intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
  • ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
  • plasmablastisches Lymphom
  • primäres Ergusslymphom
  • HHV8+ DLBCL, NOS
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, mit MYC und BCL2 und/oder BCL6-Rearrangements
  • hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
  • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom
• T-NHL:
  • Aggressive NK-Zell-Leukämie
  • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
  • Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
  • Primäres kutanes Gamma-Delta-T-Zell-Lymphom
  • Peripheres T-Zell-Lymphom, NOS
  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
  • Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK-positiv
  • Anaplastisch-großzelliges Lymphom, ALK-negativ
  • Peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp
  • Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom
  • Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom

• Bereits eingeleitete Lymphomtherapie nach erstem Rezidiv oder Progression (außer der Vorphasenbehandlung).
• Schwere Begleiterkrankung oder eingeschränkte Organfunktion (außer bei Lymphom-Beteiligung), insbesondere:
  • Herz: Angina pectoris CCS >2, Herzinsuffizienz z. B. NYHA >2
  • Leber: Gesamtbilirubin >1,5-fache obere Referenzgrenze (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin <51 μmol/l haben können), Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) >3-fache institutionelle obere Referenzgrenze
  • Niere: Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
• WBC < 2,5 G/l, Neutrophile <2 G/l, Thrombozyten <100 G/l (gilt nicht, wenn die Zytopenie durch ein Lymphom verursacht wird)
• Verlängerung des QTc-Intervalls > 450 ms, nachgewiesen in einem Elektrokardiogramm (als Triplikat durchgeführt). Dies gilt nicht für Patienten mit einem Block des rechten und/oder linken Schenkelblocks.
• Familienanamnese für Long QT-Syndrom
• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen eingeschlossen werden, wenn sie Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, residuale Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur eine Hormonsubstitution erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Zustände haben, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie in Abwesenheit eines externen Auslösers wieder auftreten
• Es darf auch keine Notwendigkeit für immunsuppressive Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments bestehen (außer bei der Behandlung von Lymphomen).
• Chronische aktive Hepatitis B oder C, definiert als entweder HBs Ag positiv oder HBc Ac positiv mit nachweisbarer viraler DNA oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure positiv.
• HIV-Infektion
• Patienten mit einer schweren Immunschwäche
• Vorherige Therapie mit Nivolumab, Gemcitabin oder Oxaliplatin
• Patienten mit einer "derzeit aktiven" zweiten bösartigen Erkrankung, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs. Patienten gelten nicht als Patienten mit einem "derzeit aktiven" Malignom, wenn sie die Therapie seit 6 Monaten abgeschlossen haben und ihr Arzt das Risiko eines Rückfalls innerhalb eines Jahres als geringer als 30 % einstuft.
• ZNS-Beteiligung eines Lymphoms (intrazerebral, meningeal, intraspinal, intradural) oder primäres ZNS-Lymphom
• Lymphome, die nicht in den Einschlusskriterien aufgeführt sind, insbesondere indolentes Lymphom, Mantelzell-Lymphom, Burkitt-Lymphom, adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom.

Darmkrebs (CRC) ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in den entwickelten Ländern und eine der häufigsten krebsbezogenen Todesursachen. Weltweit werden jedes Jahr mehr als 1 Million neue Fälle diagnostiziert, und etwa 50% dieser Patienten versterben an ihrer Erkrankung. In Deutschland werden derzeit jedes Jahr etwa 65.000 Menschen mit CRC diagnostiziert (Robert-Koch-Institut, 2012). Bis zu 50% der Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung Metastasen, während bei 15-25% bereits bei Diagnose synchrone Metastasen vorliegen. Für Patienten mit lokaler Erkrankung bleibt die Chirurgie der Standard der Versorgung. Eine adjuvante Chemotherapie mit Fluoropyrimidinen mit oder ohne Oxaliplatin kann bei Patienten im Stadium III und bei ausgewählten Patienten im Stadium II das Risiko eines Rezidivs verringern und das Gesamtüberleben verlängern.

Bei dieser Studie (RAMTAS) handelt es sich um eine interventionelle, prospektive, randomisierte (1:1), kontrollierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem metastasierendem kolorektalem Karzinom. Ziel der Studie ist es, die Gesamtüberlebenszeit zu vergleichen und die Sicherheit und Verträglichkeit beider Behandlungsschemata zu bewerten. Folgende Patienten können in diese Studie eingeschlossen werden: mit fortgeschrittenem metastasierendem und inoperablem kolorektalem Karzinom, bei denen die Erkrankung weiter fortgeschritten ist, die folgende Therapien nicht vertragen haben oder bei denen Kontraindikationen für folgende Therapien vorliegen: Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, antiangiogene Therapien (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib oder Ramucirumab) und bei Indikation Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab). Die Patienten werden nach der Dauer der vorangegangenen antiangiogenen Therapie, dem BRAF V600E-Mutationsstatus (Mutation vs. Wildtyp), dem RAS-Mutationsstatus (Mutation vs. Wildtyp) stratifiziert und 1:1 randomisiert, um entweder Ramucirumab/TAS102 (Arm A) oder TAS102 (Arm B) zu erhalten. Die gleichzeitige Anwendung anderer Chemotherapien ist nicht erlaubt.

• Metastasierendes und inoperables kolorektales Karzinom, unter folgender Therapie fortschreitend, diese nicht tolerierend oder nicht vertragend oder kontraindizierend:
  Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, antiangiogene Therapien (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib oder Ramucirumab) und, falls angezeigt, Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab). Unverträglichkeit ist definiert als eine dauerhafte Unterbrechung der jeweiligen Behandlung aufgrund von Toxizität
• Unterschriebene Einwilligung nach Aufklärung vor Beginn des spezifischen Protokollverfahrens
• Histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines Adenokarzinoms des Dickdarms oder Enddarms
• Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion nach den Kriterien von RECIST 1.1
• ECOG-Status 0-1
• Bekannter RAS- und BRAF V600E-Mutationsstatus
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Adäquate hämatologische, hepatische und renale Funktionsparameter
• Patient ist fähig und bereit, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und das Studienprotokoll einzuhalten
• Weibliche und männliche Patienten ≥18. Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 7 Monate nach Ende der Ramucirumab-Behandlung eine angemessene Verhütung zu verwenden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ramucirumab oder TAS102
• Andere bekannte Kontraindikationen gegen Ramucirumab, TAS102 oder andere antiangiogene Therapien
• Vorherige Therapie mit TAS102
• Arzneimittelbedingte schwere unerwünschte Nebenwirkungen nach einer Vorbehandlung mit antiangiogenen Medikamenten, die eine dauerhafte Unterbrechung erfordern und eine erneute Behandlung mit derselben Medikamentenklasse (d.h. Ramucirumab) nicht zulassen würden, wie z.B. nicht kontrollierbare schwere Hypertonie oder thromboembolische Ereignisse
• Jede antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen (42 Tage für Mitomycin c) vor Beginn der Therapie. Malabsorptionssyndrom oder eine andere gastrointestinale Erkrankung oder ein Gesundheitszustand, der die orale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie im Rahmen dieser Studie oder kleinere chirurgische Eingriffe/subkutane venöse Zugangswege innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokoll-Therapie. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll
• Symptomatische Hirnmetastasen
• Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung
• Aktive klinisch schwere Infektionen (> Grad 2 NCI-CTC Version 4.0)
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
• Vorgeschichte einer unkontrollierten HIV-Infektion oder chronischen Hepatitis B oder C
• Patienten mit Nachweis einer Blutungsdiathese
• GI Blutungen des Grades 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Therapie nach Protokoll
• Unter chronischer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie, einschließlich Aspirin (einmal tägliche Einnahme von Aspirin (Höchstdosis 325 mg/Tag) ist erlaubt), nichtsteroidale Antirheumatika (einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel
• Anamnese einer gastrointestinalen Perforation oder Fisteln in den letzten 6 Monaten oder Risikofaktoren für eine Perforation
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokoll-Therapie
• Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren, die nicht kurativ behandelt wurden und seit mehr als 5 Jahren ohne Krankheitsanzeichen sind, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Blase oder Prostatakrebs mit geringem/zwischenzeitlichem Risiko (Gleason-Score ≤7) mit normalen PSA-Werten
• Zirrhose auf dem Niveau von Child-Pugh B (oder schlechter) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder Aszites. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder eine Parazentese erfordert
• Behandlung im Rahmen einer anderen klinischen Studie oder Teilnahme an einer medikamentösen Prüfbehandlung im Zeitraum von 30 Tagen vor dem Einschluss und während der Studie
• Versuchsperson schwanger oder stillend, oder plant, innerhalb von 7 Monaten nach Ende der Behandlung schwanger zu werden
• Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung einschließlich Bestrahlung

Durch den Einsatz von Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid konnten die Behandlungsergebnisse für Patienten mit Multiplem Myelom in den letzten Jahren entscheidend verbessert werden. Dennoch ist die Prognose für jene Patienten, deren Erkrankung auf diese Substanzen refraktär ist, mit einem medianen Gesamtüberleben von 9 Monaten äußerst ungünstig. Pomalidomid ist in dieser Indikation in Kombination mit Dexamethason (POM/DEX) seit August 2013 in Europa zugelassen. Durch die Erweiterung von POM/DEX um Bortezomib konnten in Studien ermutigende Ergebnisse mit hohen Ansprechraten und einer Remissionsdauer von 11 Monaten erzielt werden.

Die vorliegende Studie untersucht die Kombination von Pomalidomid und Dexamethason mit dem oralen Proteasomeninhibitor Ixazomib. Diese Substanz zeigte in Studien eine Wirksamkeit auch nach Vorbehandlung mit Bortezomib und ist in den USA in der Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für Patienten mit rezidiviertem Multiplem Myelom zugelassen.

Die Studie ist geplant als eine offene, nicht randomisierte, multizentrische Studie zur Untersuchung der klinischen Aktivität von einmal täglich appliziertem Pomalidomid in Kombination mit oral verabreichtem Ixazomib und Dexamethason (PId) bis zur Krankheitsprogression (PD) entsprechend den IMWG Kriterien. Primäres Ziel ist die Beurteilung der klinischen Aktivität von einmal täglich appliziertem Pomalidomid in Kombination mit oralem Ixazomib und Dexamethason (PId).

• Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre sind
• Patienten müssen in der Lage sein, die Ziele und Risiken der Studie zu verstehen, sowie willens und in der Lage sein, an der Studie teilzunehmen. Studienspezifische Maßnahmen dürfen erst ergriffen werden, wenn der Patient die Einverständniserklärung unterschrieben hat
• Patienten mit rezidiviertem oder refraktären, histologisch bestätigtem Multiplen Myelom
• Patienten müssen zuvor mindestens 2, aber nicht mehr als 4 Antimyelomschemata, einschließlich Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben. (Hinweis: Eine Induktion mit oder ohne Knochenmarktransplantation und mit oder ohne Erhaltungstherapie wird als 1 Schema betrachtet)
• Patienten müssen einen dokumentierten Krankheitsprogress während oder nach der letzten Antimyelom-Therapie gehabt haben
• Patienten müssen zuvor mindestens 2 aufeinander folgende Zyklen mit einem LEN-haltigen Schema behandelt worden sein
• Messbare Spiegel von Serum und/oder Urin M-Protein: Serum M-Protein ≥ 5 g/L und/oder Urin M-Protein ≥ 200 mg/24h oder Konzentration der betroffenen FLC im Serum ≥ 100 mg/L, vorausgesetzt Serum FLC Verhältnis ist pathologisch (sFLC K/λ Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65)
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• ECOG 0, 1 oder 2

• Gleichzeitige andere Chemo-oder Radiotherapie (außer lokale Bestrahlung der vorbestehenden Osteolysen)
• Behandlung mit einem anderem Prüfpräparat während der letzten 60 Tage vor der ersten Einnahme von Pomalidomid und Ixazomib
• Patienten, die für eine autologe und / oder allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen
• Abnormale/inadequate Organ-oder Knochenmarksfunktion, definiert wie untenstehend (jeder zutreffende Parameter erfüllt das Kriterium)
  • ANC < 1 x 10⁹/L
  •  Hämoglobin < 8,0 g/dL (vor Erythrozytentransfusion, Gebrauch von rekombinantem humanem Erythropoetin gestattet)
  • Thrombozyten < 75 x 10⁹/L bei Patienten, bei denen < 50% der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind.
  • Thrombozyten < 30 x 10⁹/L bei Patienten, bei denen ≥ 50% der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind.
  • AST/ALT > 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN
  • Korrigiertes Serum Kalzium > 14 mg/dL (> 3,5 mmol/L); freies ionisiertes Kalzium > 6,5 mg/dL (> 1,6 mmol/L)
• Vorherige Pomalidomid-basierte Therapie
• Vorherige Ixazomib-basierte Therapie
  Bei Baseline periphere Neuropathie > Grad 1 bei klinischer Untersuchung (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss)
• Aktive HIV, Hepatitis B (einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv und / oder HBsAg-positiv) oder Hepatitis C Infektion (serologisch nachgewiesen)
• Jede andere bestehende Krankheit oder Krankheitszustand, der die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte (nach Einschätzung des Prüfarztes)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pomalidomid und seine Analoga und/oder gegen Ixazomib und seine Analoga oder gegen jegliche anderen Komponenten der Studienmedikation
• Frühere andere Malignität, mit Ausnahme von adäquat in kurativer Intention behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, in situ Zervix-, Brust- oder Prostatakrebs ohne nachweisbare Resterkrankung und ohne Erfordernis einer Antikrebsbehandlung, innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienmedikation
• Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III und IV, Herzrhythmusstörungen (mit Ausnahme von AV-Block Typ I und II, Vorhofflimmern / -flattern, Schenkelblock) oder anderen Anzeichen und Symptomen relevanter Herz-Kreislauf- Erkrankungen

Das Multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen und gehört zu den häufigsten hämatopoetische Krebserkrankung. Die Erkrankung ist durch die Vermehrung klonaler Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet und wird häufig von der Produktion eines monoklonalen Immunglobulins begleitet (am häufigsten IgG, obwohl auch IgA und reine Leichtketten-Varianten häufig sind). Mehr als 80 % der Patienten sind > 60 Jahre alt, mit einem medianen Erkrankungsalter von 68 Jahren; etwa 2 % der Fälle werden vor dem Alter von 40 Jahren diagnostiziert. Die Erkrankung ist hauptsächlich in den Knochen und im Knochenmark lokalisiert, was zu Zytopenien, Knochenschmerzen, Frakturen, Infektionen, Hyperkalzämie und Nierenversagen führt. Darüber hinaus können schwerwiegende neurologische Folgeerscheinungen durch pathologische Frakturen in den Wirbelkörpern entstehen. Trotz signifikanter Morbidität haben Verbesserungen in der Myelomtherapie - einschließlich Proteasom-Inhibitoren, Thalidomid-Derivaten, autologer Stammzelltherapie, chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie und Anti-CD38-Therapien mit monoklonalen Antikörpern (mAb) - das mediane Überleben auf > 5 Jahre verlängert, wobei einige Patienten ≥ 10 Jahre überleben. Dennoch gibt es derzeit keine kurative Therapie.

Die derzeit in der Entwicklung befindlichen T-Zell-gerichteten Therapeutika werden erschwert durch Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem Zytokin-Release-Syndrom (CRS). TNB-383B ist ein vollständig humaner bispezifischer monoklonaler IgG4-Antikörper; mit seinem einzigartigen Mechanismus könnte er einen wirksamen und potenziell sichereren zur selektiven Zerstörung BCMA-positiver MM-Zellen bieten und stellt ein neuartiges Immuntherapeutikum für die Behandlung von MM dar.

Dies ist eine offene Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, PK, PD und klinischen Aktivität von TNB-383B bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM, die mindestens 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben, einschließlich eines PI, eines IMiD und eines Anti-CD38-mAbs (z. B. Daratumumab). ("Therapielinie/-schema" ist definiert als ein Therapieverlauf [mindestens 1 Zyklus], der nicht durch ein Fortschreiten der Erkrankung unterbrochen wurde nicht durch eine progressive Erkrankung unterbrochen wird [außer in Fällen, in denen das Medikament aufgrund von Toxizität nicht toleriert wird].) Die klinische Studie wird aus 2 Phasen bestehen: einer Monotherapie-Dosis-Eskalationsphase (Arm A) und einer Monotherapie-Dosis-Expansionsphase (Arm B).

• Alter: ≥18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Grad von ≤ 2
• Drei oder mehr vorherige Therapielinien mit Exposition gegenüber einem PI, einem IMiD und einem Anti-CD38-Antikörper (z. B. Daratumumab). Um für diese Studie in Frage zu kommen, dürfen die Probanden keine Kandidaten für Behandlungsschemata sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bei MM bieten.
• Der Proband muss eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben, definiert als: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3; Thrombozyten ≥ 50.000/mm3; Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL. Transfusionen und / oder Wachstumsfaktoren Transfusion und / oder Wachstumsfaktorunterstützung sind vor der Beurteilung erlaubt, aber Neutrophile, Thrombozyten und Hämoglobin müssen für mindestens 72 Stunden nach der Transfusion stabil sein, damit der Proband teilnahmeberechtigt ist.
• Der Proband muss eine eGFR ≥ 30 mL/min nach der MDRD-Formel haben.
• Der Proband muss einen Gesamtbilirubinwert von ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) haben, es sei denn, der Proband hat eine Gilbert-Syndrom bekannt ist, in diesem Fall muss das Bilirubin < 3 x ULN sein).
• Serum-Calcium (korrigiert für Albumin) im oder unterhalb des ULN-Bereichs (Proband kann bei Hyperkalzämie beim Screening in die Studie aufgenommen werden, WENN die Hyperkalzämie bis zum 1. Tag des Zyklus mit der Standardbehandlung abklingt) vor dem Beginn der Studientherapie
• Messbare Erkrankung: Der Proband hat eine Diagnose von MM und eine dokumentierte vorherige Behandlung mit einem PI, einem IMiD und einem anti-CD38 mAb (d.h. Daratumumab) als Teil von 3 oder mehr Therapielinien. Um für diese Studie in Frage zu kommen, dürfen die Probanden keine Kandidaten für Behandlungsschemata sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bei MM haben. Es gibt keine maximale Anzahl von vorherigen Therapien und eine vorherige Knochenmarktransplantation ist akzeptabel, wenn der Patient > 12 Wochen (autolog) oder > 1 Jahr (allogen) nach der Transplantation ist.
  Messbare Erkrankung ist definiert als mindestens 1 der folgenden Punkte:
  • Serum-M-Eiweiß ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L)
  • M-Eiweiß im Urin ≥ 200 mg / 24h
  • Test der freien leichten Kette (FLC) im Serum: Involvierter FLC-Spiegel ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/L) und ein abnormales Serum-FLC-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65).
• Der Proband hat bestätigte Hinweise auf einen Rückfall / Progression der unmittelbar vorhergehenden MM-Therapie, oder der Patient ist rezidiviert / refraktär gegenüber der unmittelbar vorhergehenden MM-Therapie. ('Refraktär' ist definiert als Probanden mit entweder progredienter Erkrankung oder bestem Ansprechen einer stabilen Erkrankung auf die letzte Therapie; Rezidiv / refraktär" ist definiert als Probanden mit minimalem Ansprechen [MR] oder besserem Ansprechen auf die vorherige Therapie, jetzt mit Krankheitsfortschritt innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie. Rezidiv ist definiert als ein zuvor behandeltes Myelom, das fortschreitet und die Einleitung einer Salvage-Therapie erfordert, ohne die einheitlichen IMWG-Ansprechkriterien für rezidiviert/refraktär zu erfüllen).
• Der Proband verfügt über adäquates archiviertes Tumor-Knochenmarkgewebe, falls vorhanden, oder stimmt einer frischen Knochenmarksbiopsie vor der Behandlung zu.

• Bei dem Probanden wurde innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn ein anderes Malignom diagnostiziert oder behandelt, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Malignität, Niedrigrisiko-Prostatakarzinom nach kurativer Therapie, oder komplette Resektion / kurative Therapie einer fortgeschrittenen Malignität.
• Der Proband hat eine Vorgeschichte mit einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch sein Myelom.
• Der Proband hat eine Vorgeschichte mit einer peripheren Neuropathie Grad ≥ 3.
• Der Proband hat eine Anamnese von Plasmazell-Leukämie, POEMS-Syndrom oder Amyloidose.
• Der Proband hat innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme in die Studie ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Der Proband hat jemals eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten. Probanden, die eine zielgerichtete Therapie gegen Nicht-BCMA-Targets erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
• Der Proband hat eine periphere autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen oder eine allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis der Studienmedikation erhalten.
• Der Proband weist einen medizinischen oder psychiatrischen Zustand auf, der nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ein inakzeptabel hohes Risiko für Toxizitäten darstellt, die erfolgreiche oder sichere Durchführung der Therapie beeinträchtigen könnte oder die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte. Beispiele hierfür sind signifikante Schleimhaut- / innere Blutungen in der Vorgeschichte, schwere psychiatrische Erkrankungen, Drogenmissbrauch (einschließlich aktivem Alkoholismus) oder bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Prüfpräparats.
• Der Proband hat eine Therapie zur Behandlung von Krebs erhalten (einschließlich Bestrahlung, Chemotherapie, Biologika, zelluläre Therapien und / oder Steroide in Dosen > 20 mg Dexamethason oder Äquivalent) oder einen größeren chirurgischen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 21 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Krebsmedikaments vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, was kürzer ist.
• Der Proband hat eine bekannte Infektion Grad ≥ 2, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordert. Nach Abschluss der Antibiotika und Abklingen auf Grad ≤ 1 wird der Proband aus infektionsmedizinischer Sicht als für die Studie geeignet.
• Bestätigte positive Testergebnisse für das humane Immundefizienz-Virus (HIV), oder Probanden mit chronischer oder aktiver Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Probanden, die eine Anamnese von HBV oder HCV, die nachweislich geheilt sind (HBV: Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] negativ; HCV: nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach Ende der Behandlung) können eingeschlossen werden.
• Schwere kardiale Anomalien wie z. B., aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte Angina pectoris oder instabile lebensbedrohliche Arrhythmien, Vorgeschichte eines Myokardinfarkts ≤ 12 Wochen vor dem Screening, Stauungsinsuffizienz der Klasse ≥ 3 der New York Heart Association, schwere Herzinsuffizienz oder persistierende QTc-Verlängerung (> 480 msec, QTc Fridericia).
• Der Proband hat ungelöste AEs ≥ Grad 2 (NCI CTCAE v5.0) aus einer vorherigen Krebstherapie, außer:
  • Alopezie.
  • Periphere Neuropathie (periphere Neuropathie ≥ Grad 3 wird ausgeschlossen).
  • Anämie oder Thrombozytopenie (die letztgenannten Zytopenien müssen Grad 4 sein, um einen Ausschluss auszulösen, Grad 3 mit Symptomen bzw. Blutungen sein oder innerhalb von 72 Stunden trotz Transfusionsunterstützung zurückkehren).
  • Probanden mit irreversiblen Toxizitäten, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie durch eines der Prüfpräparate verschlimmert werden, können in die Studie nach Rücksprache mit dem Medizinischen Monitor der Studie aufgenommen werden (z. B. Hörverlust).

Bei einer Amyloidose kommt es zu Ablagerungen abnorm veränderter Proteine (Amyloid) in verschiedenen Geweben und Organen, was zu Organfehlfunktionen und Organversagen führen kann. Amyloide verklumpen im Gewebe zu unlöslichen, fadenförmigen Strukturen. Da diese sogenannten Amyloidfibrillen (Amyloidablagerungen) außerdem schneller gebildet, als abgebaut werden können, beeinträchtigen sie somit den zellulären Stoffwechsel und die Organfunktion. Die AL-Amyloidose entsteht durch Abnormitäten in Plasmazellen, daher wird eine übermäßige Menge abnormer Antikörperproteine, sogenannte Leichtketten, produziert. Bei der AL-Amyloidose lagern sich die Proteine hauptsächlich in Haut, Herz, Nieren, Nerven, Zunge, Darm, Leber, Milz und Blutgefäßen ein. Manchmal ist die Ursache der krankhaften Vermehrung von Plasmazellen eine Krebserkrankung im Knochenmark oder in den Lymphknoten.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische internationale Phase-III-Studie zur Untersuchung von CAEL-101 in Kombination mit einer standardmäßigen Plasmazelldyskrasietherapie (PCD) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit einer PCD-Standardbehandlung (SoC) bei bisher unbehandelten Patienten mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IIIb. Die geplante Mindestbehandlungszeit für jeden Patienten beträgt mindestens 50 Wochen oder bis zum Tod des Patienten. Es ist geplant, dass alle Patienten ihre doppelblinde Behandlung fortsetzen, bis der letzte Patient eine Behandlung von mindestens 50 Wochen abgeschlossen hat.

• Alter: ≥18 Jahre
• AL-Amyloidose Stadium IIIb basierend auf der europäischen Modifikation von 2013 des Standard Mayo Clinic Staging von 2004 bei Patienten mit fortgeschrittener Herzbeteiligung zum Zeitpunkt des Screenings
• Messbare hämatologische Erkrankung beim Screening, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:
  a. dFLC > 4 mg/dl oder
  b. iFLC > 4 mg/dl mit abnormalem Verhältnis oder
  c. SPEP m-Spike > 0,5 g/dl
• Histopathologische Diagnose der Amyloidose basierend auf der Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in kongorotgefärbten Gewebeproben UND Bestätigung von AL-abgeleiteten Amyloidablagerungen durch mindestens eine der folgenden Methoden:
  a. Immunhistochemie oder
  b. Massenspektrometrie oder
  c. Charakteristisches Erscheinungsbild der Elektronenmikroskopie
• Herzbeteiligung wie definiert durch:
  a. Dokumentierte klinische Symptome, die eine Diagnose einer Herzinsuffizienz im Rahmen einer bestätigten Diagnose einer AL-Amyloidose unterstützen, wenn keine alternative Erklärung für eine Herzinsuffizienz vorliegt UND
  b. Mindestens eine der folgenden Angaben:
  i. Endomyokardbiopsie mit Nachweis einer AL-Herzamyloidose oder
  ii. Echokardiogramm, das eine mittlere linksventrikuläre Wandstärke (berechnet als [IVSd+LPWd]/2) von > 12 mm während der Diastole ohne andere Ursachen (z. B. schwere Hypertonie, Aortenstenose) zeigt, was den Grad der Wandverdickung angemessen erklären würde oder
  iii. Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrastmittel-Diagnostik oder kardialer Amyloidose
• Die geplante Erstbehandlung der Plasmazelldyskrasie ist ein CyBorD-basiertes Schema, das als Standardbehandlung (SoC) verabreicht wird.
• Angemessene Knochenmarkreserve sowie Leberfunktion, wie gezeigt durch:
  a. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10⁹/l
  b. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10⁹/l
  c. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  d. Gesamtes direktes Bilirubin ≤ 2-Faches der Obergrenze des Normalwerts (x ULN), sofern dies nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist.
  e. AST ≤ 3 x ULN
  f. ALT ≤ 3 x ULN
  g. ALP ≤ 5 x ULN (außer bei Patienten mit Hepatomegalie und leber- und nicht knochenspezifischen Isozymen)

• Vorhandensein jeder anderen Form von Amyloidose außer AL-Amyloidose
• Vorherige auf AL-Amyloidose oder Multiples Myelom abzielende Therapie. Eine maximale Exposition von 160 mg Dexamethason (oder einem gleichwertigen Corticosteroid) seit der Diagnose einer AL-Amyloidose und vor der Randomisierung ist zulässig.
• Patienten, welche die IMWG-Definition des multiplen Myeloms oder des POEMS-Syndroms erfüllen.
• Systolischer Blutdruck in Rückenlage < 90 mmHg oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als eine Abnahme des systolischen Blutdrucks beim Stehen von > 30 mmHg trotz medizinischer Behandlung (z. B. Midodrin, Fludrocortison) ohne Volumendepletion.
• Einnahme von Prednison oder einem Äquivalent > 10 mg/Tag
• Einnahme von Doxycyclin
• Dialysepatienten
• Geplante Stammzelltransplantation während der ersten 6 Monate der Studienbehandlung. Die Entnahme von Stammzellen während der Behandlung nach Prüfplan ist zulässig.
• Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder perkutane Herzintervention mit kürzlich durchgeführter Transplantation eines Stents oder Koronararterien-Bypass innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening. Eine Verschlimmerung der chronischen Erkrankung oder eine neue akute Erkrankung muss besprochen werden und bedarf der Genehmigung durch den medizinischen Monitor.
• Die LVEF beträgt nach Echokardiogramm beim Screening < 40 % gemäß kardiologischer Auswertung des Prüfzentrums.
• Schwere Klappenstenose (z. B. Aorten- oder Mitralstenose mit einer Klappenfläche < 1,0 cm2) oder schwere angeborene Herzkrankheit.
• Anamnese einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie oder eines abgebrochenen Kammerflimmerns oder Anamnese einer atrioventrikulären Knoten- oder sinoatrialen Knotenfunktionsstörung, für die ein Herzschrittmacher/implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) angezeigt, aber nicht platziert ist. (Patienten, die einen Herzschrittmacher oder ICD haben, dürfen an der Studie teilnehmen.)
• Das nach der Fridericia-Formel (QTcF) korrigierte QT-Intervall beträgt > 500 ms im Screening-EKG, wie vom Zentrallabor gemessen und korrigiert. Patienten mit einem Herzschrittmacher können unabhängig vom berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden.
• Es gibt Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Leitungssystems mit Ausnahme einer der folgenden Ursachen:
  a. atrioventrikulärer Block ersten Grades
  b. atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ 1 (Mobitz-Typ 1 / Wenckebach-Typ)
  c. Rechter oder linker Schenkelblock
  d. Vorhofflimmern mit kontrollierter ventrikulärer Frequenz. (Eine unkontrollierte ventrikuläre Frequenz [d. h. > 110 Schläge pro Minute], die durch durchschnittlich drei Schläge in Elektrode II oder repräsentative Schläge in Elektrode II bestimmt wird, ist nicht zulässig.)
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einer größeren Operation unterzogen wurden oder während der Studie eine größere Operation planen. Patienten mit chirurgischen Eingriffen unter örtlicher Betäubung können teilnehmen.
• Es besteht eine aktive Malignität (einschließlich Lymphom) mit Ausnahme von:
  a. Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom
  b. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I, bei dem sich der Patient derzeit in Remission befindet und seit > 2 Jahren in Remission ist
  c. Prostatakrebs mit geringem Risiko mit einem Gleason-Score < 7 und prostataspezifischen Antigen < 10 mg/ml
  d. Andere lokalisierte und/oder maligne Erkrankungen mit geringem Risiko können mit Genehmigung durch den medizinischen Monitor zugelassen werden.
• Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening ein Prüfmedikament/-präparat/-produkt in einer anderen klinischen Studie erhalten haben.
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CyBorD einen Lebendimpfstoff erhalten haben

Bei einer Amyloidose kommt es zu Ablagerungen abnorm veränderter Proteine (Amyloid) in verschiedenen Geweben und Organen, was zu Organfehlfunktionen und Organversagen führen kann. Amyloide verklumpen im Gewebe zu unlöslichen, fadenförmigen Strukturen. Diese sogenannten Amyloidfibrillen (Amyloidablagerungen) werden außerdem schneller gebildet, als sie abgebaut werden können, und beeinträchtigen somit den zellulären Stoffwechsel und die Organfunktion. Die AL-Amyloidose entsteht durch Abnormitäten in Plasmazellen, daher wird eine übermäßige Menge abnormer Antikörperproteine, sogenannte Leichtketten, produziert. Bei der AL-Amyloidose lagern sich die Proteine hauptsächlich in Haut, Herz, Nieren, Nerven, Zunge, Darm, Leber, Milz und Blutgefäßen ein. Manchmal ist die Ursache der krankhaften Vermehrung von Plasmazellen eine Krebserkrankung im Knochenmark oder in den Lymphknoten.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische internationale Phase-III-Studie zur Untersuchung von CAEL-101 in Kombination mit einer standardmäßigen Plasmazelldyskrasietherapie (PCD) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit einer PCD-Standardbehandlung (SoC) bei bisher unbehandelten Patienten mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IIIa. Die geplante Mindestbehandlungszeit für jeden Patienten beträgt mindestens 50 Wochen oder bis zum Tod des Patienten. Es ist geplant, dass alle Patienten ihre doppelblinde Behandlung fortsetzen, bis der letzte Patient eine Behandlung von mindestens 50 Wochen abgeschlossen hat.

• Alter: ≥18 Jahre
• AL-Amyloidose Stadium IIIa basierend auf der europäischen Modifikation von 2013 des Standard Mayo Clinic Staging von 2004 bei Patienten mit fortgeschrittener Herzbeteiligung zum Zeitpunkt des Screenings
• Messbare hämatologische Erkrankung beim Screening, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:
  a. dFLC > 4 mg/dl oder
  b. iFLC > 4 mg/dl mit abnormalem Verhältnis oder
  c. SPEP m-Spike > 0,5 g/dl
• Histopathologische Diagnose der Amyloidose basierend auf der Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in kongorotgefärbten Gewebeproben UND Bestätigung von AL-abgeleiteten Amyloidablagerungen durch mindestens eine der folgenden Methoden:
  a. Immunhistochemie oder
  b. Massenspektrometrie oder
  c. Charakteristisches Erscheinungsbild der Elektronenmikroskopie
• Herzbeteiligung wie definiert durch:
  a. Dokumentierte klinische Symptome, die eine Diagnose einer Herzinsuffizienz im Rahmen einer bestätigten Diagnose einer AL-Amyloidose unterstützen, wenn keine alternative Erklärung für eine Herzinsuffizienz vorliegt UND
  b. Mindestens eine der folgenden Angaben:
  i. Endomyokardbiopsie mit Nachweis einer AL-Herzamyloidose oder
  ii. Echokardiogramm, das eine mittlere linksventrikuläre Wandstärke (berechnet als [IVSd+LPWd]/2) von > 12 mm während der Diastole ohne andere Ursachen (z. B. schwere Hypertonie, Aortenstenose) zeigt, was den Grad der Wandverdickung angemessen erklären würde oder
  iii. Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrastmittel-Diagnostik oder kardialer Amyloidose
• Die geplante Erstbehandlung der Plasmazelldyskrasie ist ein CyBorD-basiertes Schema, das als Standardbehandlung (SoC) verabreicht wird.
• Angemessene Knochenmarkreserve sowie Leberfunktion, wie gezeigt durch:
  a. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10⁹/l
  b. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10⁹/l
  c. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  d. Gesamtes direktes Bilirubin ≤ 2-Faches der Obergrenze des Normalwerts (x ULN), sofern dies nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist.
  e. AST ≤ 3 x ULN
  f. ALT ≤ 3 x ULN
  g. ALP ≤ 5 x ULN (außer bei Patienten mit Hepatomegalie und leber- und nicht knochenspezifischen Isozymen)

• Vorhandensein jeder anderen Form von Amyloidose außer AL-Amyloidose
• Vorherige auf AL-Amyloidose oder multiples Myelom abzielende Therapie. Eine maximale Exposition von 160 mg Dexamethason (oder einem gleichwertigen Corticosteroid) seit der Diagnose einer AL-Amyloidose und vor der Randomisierung ist zulässig.
• Patienten, welche die IMWG-Definition des multiplen Myeloms oder des POEMS-Syndroms erfüllen.
• Systolischer Blutdruck in Rückenlage < 90 mmHg oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als eine Abnahme des systolischen Blutdrucks beim Stehen von > 30 mmHg trotz medizinischer Behandlung (z. B. Midodrin, Fludrocortison) ohne Volumendepletion.
• Einnahme von Prednison oder einem Äquivalent > 10 mg/Tag
• Einnahme von Doxycyclin
• Dialysepatienten
• Geplante Stammzelltransplantation während der ersten 6 Monate der Studienbehandlung. Die Entnahme von Stammzellen während der Behandlung nach Prüfplan ist zulässig.
• Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder perkutane Herzintervention mit kürzlich durchgeführter Transplantation eines Stents oder Koronararterien-Bypass innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening. Eine Verschlimmerung der chronischen Erkrankung oder eine neue akute Erkrankung muss besprochen werden und bedarf der Genehmigung durch den medizinischen Monitor.
• Die LVEF beträgt nach Echokardiogramm beim Screening < 40 % gemäß kardiologischer Auswertung des Prüfzentrums.
• Schwere Klappenstenose (z. B. Aorten- oder Mitralstenose mit einer Klappenfläche < 1,0 cm2) oder schwere angeborene Herzkrankheit.
• Anamnese einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie oder eines abgebrochenen Kammerflimmerns oder Anamnese einer atrioventrikulären Knoten- oder sinoatrialen Knotenfunktionsstörung, für die ein Herzschrittmacher/implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) angezeigt, aber nicht platziert ist. (Patienten, die einen Herzschrittmacher oder ICD haben, dürfen an der Studie teilnehmen.)
• Das nach der Fridericia-Formel (QTcF) korrigierte QT-Intervall beträgt > 500 ms im Screening-EKG, wie vom Zentrallabor gemessen und korrigiert. Patienten mit einem Herzschrittmacher können unabhängig vom berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden.
• Es gibt Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Leitungssystems mit Ausnahme einer der folgenden Ursachen:
  a. atrioventrikulärer Block ersten Grades
  b. atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ 1 (Mobitz-Typ 1 / Wenckebach-Typ)
  c. Rechter oder linker Schenkelblock
  d. Vorhofflimmern mit kontrollierter ventrikulärer Frequenz. (Eine unkontrollierte ventrikuläre Frequenz [d. h. > 110 Schläge pro Minute], die durch durchschnittlich drei Schläge in Elektrode II oder repräsentative Schläge in Elektrode II bestimmt wird, ist nicht zulässig.)
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einer größeren Operation unterzogen wurden oder während der Studie eine größere Operation planen. Patienten mit chirurgischen Eingriffen unter örtlicher Betäubung können teilnehmen.
• Es besteht eine aktive Malignität (einschließlich Lymphom) mit Ausnahme von:
  a. Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Zervixkarzinom
  b. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I, bei dem sich der Patient derzeit in Remission befindet und seit > 2 Jahren in Remission ist
  c. Prostatakrebs mit geringem Risiko mit einem Gleason-Score < 7 und prostataspezifischen Antigen < 10 mg/ml
  d. Andere lokalisierte und/oder maligne Erkrankungen mit geringem Risiko können mit Genehmigung durch den medizinischen Monitor zugelassen werden.
• Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening ein Prüfmedikament/-präparat/-produkt in einer anderen klinischen Studie erhalten haben.
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von CyBorD einen Lebendimpfstoff erhalten haben

Bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) wurden bereits erreicht, jedoch erleiden viele Patienten einen Rückfall oder werden refraktär gegenüber allen verfügbaren Therapien, was zu einer schlechten Prognose führt. Es besteht weiterhin ein deutlicher ungedeckter Bedarf an Wirkstoffen mit neuen Wirkmechanismen, die in Kombination mit bewährten Standardtherapien zur Verbesserung der Krankheitskontrolle und Überleben von Patienten mit MM führen. Eftozanermin alfa (ABBV-621) ist ein Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)- verwandter Apoptose-induzierender Ligand (TRAIL) Rezeptor-Agonist der nächsten Generation.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Proteasom-Inhibition TRAIL-Rezeptoren hochreguliert und möglicherweise die TRAIL-induzierte Apoptose verstärken kann. Bei der Studie M20-258 handelt es sich um eine offene Phase-1b-Studie bei Patienten mit R/R MM, um festzustellen, ob die Zugabe von Eftozanermin alfa zu der bewährten Therapie Bortezomib und Dexamethason die Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit des Ansprechens bei Patienten mit R/R MM verbessern kann.

• Dokumentierte Diagnose von MM basierend auf den Standard-IMWG-Kriterien.
• Der Proband hat eine messbare Erkrankung beim Screening, definiert durch mindestens 1 der folgenden Punkte:
  • Serum-M-Protein ≥ 1,0 g/dL (≥ 10 g/L); ODER
  • M-Eiweiß im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; ODER
  • Freie leichte Kette im Serum (sFLC) ≥ 10 mg/dL (100 mg/L), sofern das Serum-FLC-Verhältnis abnormal ist.
• Rezidiviertes oder refraktäres MM nach Erhalt von mindestens 3, aber nicht mehr als 6 vorherige Therapielinien, einschließlich eines IMiD, PI und eines Anti-CD38 Antikörper, und mit einer dokumentierten Krankheitsprogression, die während oder nach der letzten Therapie aufgetreten ist.
  • Der Patient darf kein Bortezomib als Teil der letzten Therapie erhalten haben.
• Laborwerte, die die folgenden Kriterien während des Screenings und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfüllen:
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm³ (unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen);
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm³ (unabhängig von einer Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen);
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL (unabhängig von Transfusionsunterstützung innerhalb von 21 Tagen);
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (nach MDRD) oder gemessene Kreatinin-Clearance durch 24-Stunden-Urinsammlung ≥ 50 mL/min;
  • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2 × ULN;
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Bei dokumentiertem Gilbert Syndroms kann ein Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN erlaubt sein).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
• Darf keine primär refraktäre Erkrankung haben, definiert als Krankheit, die nicht anspricht; der Patient hat mit keiner Therapie ein minimales Ansprechen oder besser nach IMWG-Kriterien mit irgendeiner Therapie.
• Der Proband darf Bortezomib nicht aufgrund von Toxizität abgesetzt haben.
• Keine chronische Lebererkrankung in der Anamnese oder signifikante, nicht behandelte Lebererkrankung; derzeit aktive (innerhalb der letzten 6 Monate) hepatische Beeinträchtigung nach Child-Pugh-Klassifikation B oder C.
• Keine periphere Neuropathie Grad ≥ 2 oder Grad 1 mit Schmerzen.
• Keine Einnahme von:
  • Kortikosteroiden in einer Dosis von > 4 mg täglich von Dexamethason oder einer Einzeldosis von > 40 mg Dexamethason innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
  • monoklonale Antikörper, die zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt werden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
  • andere systemische Therapien, die zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt werden innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen vor der ersten Dosis, je nachdem, was länger ist (oder 2 Wochen, wenn die Halbwertszeit unbekannt ist).

Das Multiple Myelom ist eine bösartige Plasmazellerkrankung, die durch osteolytische Läsionen, erhöhte Infektanfälligkeit und Nierenversagen gekennzeichnet ist. Die Behandlungsmöglichkeiten für das Multiple Myelom haben sich im Laufe der Zeit erheblich verbessert und variieren je nach Aggressivität der Erkrankung, zugrundeliegenden prognostischen Faktoren, körperlichem Zustand des Patienten und bestehenden Komorbiditäten. Trotz dieser therapeutischen Erfolge tritt die Krankheit immer wieder auf und ist mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Komorbiditäten oder zunehmendem Alter verbunden. Somit bleibt das Multiple Myelom eine unheilbare bösartige Erkrankung und ein ungedeckter medizinischer Bedarf mit signifikanter Morbidität und Mortalität, der den Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen rechtfertigt.

G-Protein-gekoppelter Rezeptor Familie C Gruppe 5-Mitglied D (GPRC5D) ist ein Orphan-Rezeptor, dessen Ligand und Signalmechanismen noch identifiziert werden müssen. Das Niveau der GPRC5D-Expression bei Patienten mit Multiplem Myelom korreliert gut mit der Plasmazelllast und genetischen Aberrationen wie Retinoblastom (Rb)-1 Deletion. Die Expression von GPRC5D auf der Plasmazell-Linie kennzeichnet diese als potenzielles Ziel für T-Lymphozyten (T-Zellen)-vermittelte Therapie zur Behandlung von Plasmazellerkrankungen wie dem Multiplen Myelom.

Dies ist eine Phase 1/2 First-in-Human (FIH)-Studie mit dem humanisierten Immunglobulin G4 Prolin, Alanin, Alanin (IgG4 PAA) bispezifischen Antikörpers Talquetamab, der entwickelt wurde, um das therapeutische Potenzial von GPRC5D für die Umlenkung von T-Zellen zu untersuchen. Der Antikörper bindet an den CD3-Rezeptorkomplex auf T-Zellen und an GPRC5D auf Plasmazellen. Es wird angenommen, dass durch die Induktion einer verstärkten T-Zell-vermittelten Zytotoxizität durch die Rekrutierung von CD3-exprimierenden T-Zellen zu den GPRC5D-exprimierenden Zellen, die Behandlung mit Talquetamab eine wirksame Therapie für Patienten mit Multiplem Myelom sein wird.

• Dokumentierte Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms gemäß den Diagnosekriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)
• Teil 1: Teilnehmer mit messbarem Multiplem Myelom, die unter allen verfügbaren etablierten Therapien fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen haben. Teil 2: Teilnehmer mit zentrallaboranalytisch messbarem Multiplem Myelom, die unter allen verfügbaren etablierten Therapien fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen haben; Serumspiegel an monoklonalem Paraprotein (M-Protein) größer oder gleich ≥ 1. 0 Gramm pro Deziliter (g/dL) oder M-Proteinspiegel im Urin ≥ 200 Milligramm pro 24 Stunden (mg/24 h) oder leichtkettiges Multiples Myelom ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunoglobulin freie leichte Kette (FLC) ≥ 10 mg/dL und abnormales Serum-Immunoglobulin kappa lambda FLC-Verhältnis; Wenn keine zentralen Laborwerte verfügbar sind, müssen relevante lokale Labormessungen den geforderten Mindestwert um mindestens 25 % überschreiten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score von 0 oder 1

• Impfung mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen oder wie vom Produkthersteller empfohlen vor der ersten Dosis, während der Behandlung oder innerhalb von 100 Tagen nach der letzten Dosis von Talquetamab
• Toxizitäten aus früheren Krebstherapien sollten auf das Ausgangsniveau oder auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie
• Einnahme einer kumulativen Dosis von Kortikosteroiden, die größer oder gleich ≥ 140 Milligramm (mg) Prednison ist, innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (schließt die Medikamente vor der Behandlung nicht ein)
• Eine allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Teilnehmer, die eine allogene Transplantation erhalten haben, müssen seit 6 Wochen ohne Anzeichen einer Graft-versus-Host Disease (GVHD) von allen immunsuppressiven Medikamenten befreit sein; und/oder eine autologe Stammzelltransplantation weniger als oder gleich ≤ 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Dokumentierte Vorgeschichte einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung des Multiplen Myeloms. Bei Verdacht auf beides ist eine Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT) und eine lumbale Zytologie erforderlich

Weichteilsarkome (Soft Tissue Sarcoma = STS) sind eine seltene Gruppe von heterogenen mesenchymalen Krebsarten, die vom Bindegewebe ausgehen. Das STS besteht aus mehr als 100 verschiedenen Subtypen, die zusammen 1 % aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen ausmachen. Die Inzidenz des STS in Europa liegt zwischen 2-5/100.000/Jahr. Aufgrund der Heterogenität und der Seltenheit der Erkrankung erfolgt die Diagnose oft erst spät.

Die Chirurgie ist die erste Linie der Behandlung für frühe Stadien und lokalisierte Erkrankungen. Allerdings treten bei vielen Patienten Fernmetastasen auf, insbesondere bei denen mit hochgradigen Tumoren. Für Patienten mit inoperablem STS ist die Chemotherapie der Standard der Behandlung.

L19TNF ist ein rekombinantes Fusionsprotein und ein zytotoxisches Immunozytokin. Es wird davon ausgegangen, dass der Wirkmechanismus von L19TNF mit den tumortargeting-Eigenschaften des L19-Anteils des Fusionsproteins und den gut dokumentierten Anti-Tumoreigenschaften des TNF-Anteils des Fusionsproteins einhergeht. In einer Kombination aus L19TNF und Doxorubicin würde L19TNF als biologisches Add-on zu der Standardtherapie Doxorubicin wirken.

Das primäre Ziel der Studie ist es, zu untersuchen, ob L19TNF in Kombination mit Doxorubicin bei inoperablem oder metastasiertem Weichteilsarkom das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Doxorubicin allein verlängert.

• Patienten mit histologischem Nachweis von fortgeschrittenem inoperablem und/oder metastasierendem hochgradigem Weichteilsarkom (Grad 2-3 gemäß FNLCC Graduierung System), die nicht durch eine operative Behandlung oder Bestrahlung geheilt werden können. Die folgenden Tumorarten werden in die Studie aufgenommen:
  • Malignen fibröses Histozytom
  • Myxoid und Round Cell Liposarkom, pleomorphisches Liposarkom oder dedifferenziertes Liposarkom
  • Liposarkom
  • Pleomorphisches Rhabdomyosarkom
  • Myxofibrosarkom, intermediär und hochgradig
  • Fibrosarkom
  • Leiomyosarkom
  • Angiosarkom
  • Alveolar-Rhabdomyosarkom
  • Nicht klassifiziertes Sarkom (NOS)
• Patienten im Alter von 18-75 Jahren
• ECOG ≤ 2.
• Keine vorherige Therapie (außer Operation oder Bestrahlung) des fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadiums des Weichteilsarkoms.
• Patienten, die schon mit Anthracylinen behandelt wurden, sind nicht für die Studie zulässig.
• Patienten müssen mindestens eine unidimensional messbare Läsion haben, die durch Computertomographie gemäß RECIST Kriterien 1.1 gemessen werden kann. Diese Läsion sollte nicht bei früheren Behandlungen bestrahlt worden sein.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von ≤ 2.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

• Vorherige Therapie (außer Operation und Bestrahlung) bei inoperablem oder metastasiertem malignem Weichteilsarkom Gewebe-Sarkom.
• Vorherige Behandlung mit anthrazyklinhaltiger Chemotherapie.
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Therapie.
• Bekannte Allergie in der Vorgeschichte gegen TNFα, Anthrazykline oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine/Peptide/Antikörper.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10⁹/L, Thrombozyten < 100 x 10⁹/L und Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
• Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, ausgedrückt durch Kreatinin ≥ 2,0 x ULN.
• Unzureichende Leberfunktion (ALT, AST, ALP oder Gesamtbilirubin ≥ 2,5 x ULN).
• Jede schwere Begleiterkrankung, die eine Teilnahme an der Studie den Patienten oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
• Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von akuten oder subakuten Koronarsyndromen, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder Herzinfarkt, instabile oder schwere stabile Angina pectoris.
• Herzinsuffizienz (> Grad II, New York Heart Association (NYHA) Kriterien).
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder solche, die eine Dauermedikation erfordern.
• Unkontrollierter Bluthochdruck, trotz optimaler Therapie.
• Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV nach Leriche-Fontaine Klassifikation).
• Schwere diabetische Retinopathie wie z. B. schwere nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
• Schweres Trauma, einschließlich größerer chirurgischer Eingriffe (wie z.B. Bauch-/Herz-/Thoraxchirurgie) innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
• Schwangerschaft oder Stillen.
• Erfordernis der chronischen Verabreichung von Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten. Eine begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wird gilt nicht als Ausschlusskriterium.

Weichteilsarkome (STS) sind eine seltene Gruppe von heterogenen mesenchymalen Krebsarten, die vom Bindegewebe ausgehen. Das STS setzt sich aus mehr als 100 verschiedenen Subtypen zusammen, die zusammen 1% aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen ausmachen. Die Inzidenz des STS in Europa liegt zwischen 2-5/100.000/Jahr. Aufgrund der Heterogenität und der Seltenheit der Erkrankung erfolgt die Diagnose oft erst spät.

Wann immer möglich, ist eine breite Tumorresektion die Behandlung der Wahl mit kurativer Absicht für frühe Stadien und lokalisierte Erkrankungen. Allerdings treten bei vielen Patienten Fernmetastasen auf, insbesondere bei hochgradigen Tumoren. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist der therapeutische Ansatz multidisziplinär, wobei die Chemotherapie einen hohen Stellenwert einnimmt. In Fällen mit weit verbreiteter metastasierter Erkrankung beschränkt sich das Therapieziel oft auf Palliation und/oder Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) anstelle von Heilung.

L19TNF ist ein rekombinantes Fusionsprotein und ein zytotoxisches Immunozytokin. Es wird davon ausgegangen, dass der Wirkmechanismus von L19TNF mit den tumortargeting-Eigenschaften des L19-Anteils des Fusionsproteins und den gut dokumentierten Anti-Tumoreigenschaften des TNF-Anteils des Fusionsproteins einhergeht.

Das primäre Ziel der Studie für die Phase der Anti-Tumor-Aktivität ist es, zu untersuchen, ob L19TNF in Kombination mit Dacarbazin (DTIC), verabreicht bei inoperablem oder metastasiertem Weichteilsarkom, das PFS nach mindestens zwei Linien systemischer Therapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung im Vergleich zu DTIC allein verlängert. Neoadjuvante und adjuvante Therapien werden nicht als vorherige Therapielinie berücksichtigt.

• Männlich oder weiblich, 18 bis 80 Jahre alt.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes Weichteilsarkom (STS), Grad 2 - 3 nach dem FNLCC Grading System. Teilnehmer mit Knochensarkomen einschließlich Ewing-Sarkom, Kaposi-Sarkom und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) werden ausgeschlossen.
• Probanden, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien (z. B. Anthrazykline, Taxane, Ifosfamid, Gemcitabin, Trabectedin, Pazopanib, Eribulin) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erhalten haben, darunter mindestens eine vorherige Therapie auf Basis von Anthrazyklinen als Monotherapie oder in Kombination. Neoadjuvante und adjuvante Therapien können als vorherige Behandlungslinie berücksichtigt werden, wenn die Zeit bis zum Rezidiv nach Abschluss der Behandlung ≤ 12 Monate war. Eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen ist nicht zwingend erforderlich, wenn eine Kontraindikation gegen diese Medikamentenklasse vorliegt. Alle vorherigen Therapien müssen ≥ 3 Wochen (21 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
• Nachweis eines Fortschreitens der Erkrankung nach einer vorherigen Therapielinie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
• Die Patienten müssen mindestens eine eindimensional messbare Läsion in der Computertomographie gemäß den RECIST-Kriterien v.1.1 haben. Wenn nur eine Läsion zum Zeitpunkt des Screenings vorhanden ist, sollte diese Läsion nicht bei früheren Behandlungen bestrahlt worden sein.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach dem Urteil des Prüfarztes.
• ECOG ≤ 2.

• Krebsbehandlung mit Strahlentherapie (mit Ausnahme der Bestrahlung einzelner Läsionen aus palliativen Gründen, z. B. zur Schmerzbehandlung, die dann nicht als Indikatorläsionen für das iRECIST-Ansprechen gelten), Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Immuntherapie, Hormone oder andere Antitumortherapien innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung an einer Arzneimittel- oder Gerätestudie teilgenommen haben.
• Vorherige Behandlung mit TNF oder L19TNF oder DTIC.
• Bekannte Allergie in der Vorgeschichte gegen intravenös verabreichte humane Proteine/Peptide/Antikörper und jeden anderen Bestandteil des Produkts.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10⁹/L, Thrombozyten < 100 x 10⁹/L und Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl, mit Ausnahme von Werten, die aufgrund einer zytologisch oder histologisch nachgewiesenen Knochenmarkmetastasierung unter diesen Werten liegen, was kein Ausschlusskriterium darstellt.
• Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, ausgedrückt durch Kreatinin-Clearance < 60 mL/min oder Serumkreatinin > 1,5 ULN.
• Unzureichende Leberfunktion (ALT oder AST ≥ 3 x ULN oder ALP oder GGT ≥ 2,5 x ULN, oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN). Bei Patienten mit metastatischen Läsionen in der Leber ALT, AST, GGT oder ALP ≥ 5 x ULN.
• Jede schwerwiegende Begleiterkrankung, die nach Meinung der Prüfärzte die Teilnahme an der Studie für den Patienten unerwünscht macht oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
• Anamnestisch bekannte zerebrovaskuläre Erkrankungen innerhalb des letzten Jahres und/oder akute oder subakute Koronarsyndrome einschließlich Myokardinfarkt, instabile oder schwere stabile Angina pectoris.
• Herzinsuffizienz (> Grad II, New York Heart Association (NYHA) Kriterien).
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
• Abnormalitäten, die während der Baseline-EKG- und Echokardiogramm-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft werden.
• Unkontrollierter Bluthochdruck.
• Schwangerschaft oder Stillen.
• Gleichzeitige bösartige Erkrankungen mit Ausnahme von Weichteilsarkomen, es sei denn, der Patient ist seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei.